MET 的前世今生：从 MET 靶点的发现到当前治疗发展

MET 是一种原癌基因，位于染色体 7q21-q31，编码表达于上皮细胞的跨膜受体酪氨酸激酶，其自然配体是肝细胞生长因子（HGF）。1984 年 MET 通路被发现，之后多项研究显示 HGF/Met 通路在胚胎发育、伤口愈合和组织再生等多种细胞生长过程中起到必要生理作用，同时发现其在癌症发生发展中也起到重要作用。

除了 HGF 外，MET 也可以和其他配体或细胞受体作用，如 MET 同源 RON（MST1R）、ROR1、CD44、整合素和 CD141 等，介导的 MET 异常活化可激活下游 MAPK/ERK、PI3K/PKB、mTOR、JAK/STAT 等信号通路 ^[1] （图 1）。

图 1. HGF/Met 信号通路 ^[1]

MET 基因异常具有多种形式，包括 MET 14 外显子跳跃突变（MET ex14 跳突）、MET 基因拷贝数（GCN）扩增、MET 蛋白过表达等。这些异常可见于 NSCLC、肾癌、胃癌、黑色素瘤、结直肠癌等多种恶性肿瘤，常与其他癌基因互斥，但 METex14 跳突和 MET 扩增有时可以共存。

2004 年开始，研究确立 MET ex14 跳突是 NSCLC 的驱动基因。非鳞 NSCLC 中 MET ex14 跳突发生率约为 3% ^[2] 。MET ex14 编码 MET 受体区域跨膜的部分调节区域和 cBL E3- 泛素连接酶结合部位，该位点丢失导致泛素化降低，进而影响 MET 受体内化和降解，导致 MET 水平升高。MET ex14 异常包括点突变、插入和缺失（图 2）。目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐使用二代测序（NGS）进行检测，有研究显示 RNA 为基础的 NGS 检测可能优于 DNA 为基础的 NGS 检测 ^[3] 。

MET 扩增是 MET GCN 增加而导致蛋白过表达（图2）。根据不同检测技术和阳性界值，NSCLC 中 MET 扩增发生率是 0.7%~21% ^[4] 。荧光原位杂交（FISH）目前依旧是检测金标准。但是 MET 扩增作为驱动基因更为复杂，需要注意多倍体和低水平扩增的干扰。同时，MET 扩增也是 EGFR TKI 的常见耐药机制之一 ^[1] 。

图 2. MET 扩增和 MET ex14 跳突 ^[1]

多项研究显示 MET 异常是 NSCLC 患者的预后因素。研究显示 MET GCN 增加及MET ex14 跳突等异常和侵袭性疾病表型、分期较晚和更差的总生存（OS）相关 ^[5,6] 。同时MET 异常患者接受免疫治疗疗效不佳 ^[7] ，对于有效治疗的探求就更为迫切。

随着对 MET 基因异常认识的深入，MET 抑制剂的开发也逐渐成为临床热点。最早针对 MET 靶点的研发药物为单克隆抗体。然而 MET 抗体 Onartuzumab 用于经治 NSCLC 患者的 Ⅲ 期研究因未进行人群选择而以失败告终 ^[8] ，而 HGF 抗体 Rilotumumab 联合化疗一线治疗 MET 阳性胃癌的 Ⅲ 期研究同样为阴性结果 ^[9] ，单克隆抗体的研发铩羽而归。

同时，一种选择性 MET TKI Tivantinib 的 Ⅲ 期临床研究同样失败 ^[10] 。根据 MET 抑制机制，MET TKI 可包括多种类型：Ⅰ 型抑制剂可与 ATP 竞争 MET 活化构象的 ATP 结合口袋，其中 Ⅰa 型抑制剂克唑替尼和 G1163 位点作用，而 Ⅰb 型抑制剂的作用独立于 G1163 位点；Ⅱ 型 ATP 竞争 MET 激酶抑制剂可将 MET 抑制于非活化状态，包括卡博替尼、Glesatinib 和 Merestinib；Ⅲ 型抑制剂则主要结合于变构位点，前述 Tivantinib 就是一种 Ⅲ 型抑制剂。

克唑替尼是一种 Ⅰa 型 MET 抑制剂。AcSé Ⅱ 期研究中，28 例 MET 突变患者的客观缓解率（ORR）为 36%，中位无进展生存期（PFS）为 2.4 个月，中位 OS 为 8.1 个月。25 例 MET ex14 跳突的患者中，ORR 为 40%，中位 PFS 为 3.6 个月，中位 OS 为 9.5 个月。25 例 MET 扩增患者中，ORR 为32%，中位 PFS 为 3.2个月，中位 OS 为 7.7 个月 ^[11] 。非选择性 MET 抑制剂克唑替尼疗效中等，难以令人满意，因此人们逐渐将视野转至更为强力的选择性Ⅰb 型 MET 抑制剂。

Ⅰb 型 MET 抑制剂是目前 MET ex14 跳突 NSCLC 治疗领域的中流砥柱，获各大指南共识一致推荐，主要包括赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼等。其中赛沃替尼是我国首个获批的特异性靶向 MET 酪氨酸激酶的小分子抑制剂 ^[12] 。一项 Ⅱ 期研究中，70 例 MET ex14 跳突 NSCLC 患者入组，其中 25 例（36%）为肉瘤样癌，15 例（21%）具有脑转移。结果显示在全部 70 例患者中，疗效可评估集中独立评审委员会（IRC）评估的治疗 ORR 为 49.2%，疾病控制率（DCR）为 93.4%，中位缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月，中位 PFS 为 6.8 个月 ^[13] 。凭借该研究，赛沃替尼成为中国首款获批上市的 MET TKI。

2024 年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项赛沃替尼 Ⅲb 期确证性研究，显示在 79 例后线治疗患者中，IRC 评估 ORR 为 39.2%，DCR 为 92.4%，中位 DoR 为 11.1 个月。在中位随访时间 11.0 个月时，患者中位 PFS 达 11.0 个月，患者 OS 数据尚不成熟。基于该数据的公布，赛沃替尼是国内目前唯一*有 IIIb 期确证性研究数据的 MET 抑制剂。

卡马替尼是首个 FDA 批准的 MET 抑制剂，GEOMETRY-mono 1 Ⅱ 期研究显示，卡马替尼在 60 例初治患者中盲态独立评审委员会（BIRC）评估的 ORR 为 68.3%，DCR 为 98.3%，中位 PFS 为12.5 个月；在 100 例 MET ex14 跳突经治患者中，卡马替尼二线治疗的 ORR 为51.6%，DCR为 90.3%，二线及后线治疗的 ORR 为40.6%，DCR 为 78.3% ^[14] 。

特泊替尼是一种口服、高选择性的 Ⅰb 型 MET 抑制剂，VISION 研究结果显示，特泊替尼治疗的整体 ORR 为 46%，其中液体活检组患者 ORR 为 48%，组织活检组者 ORR 为 50%，联合活检组患者 ORR 为 46%，全组 DCR 为 65.7%，中位 PFS 为 8.5 个月 ^[15] 。

谷美替尼是一种结构全新的 Ⅰb 型高选择性 MET 抑制剂，其关键 Ⅱ 期 GLORY 研究显示，BIRC 评估的初治患者 ORR 为 71%，DCR 为89%，中位 PFS 为 11.7 个月，中位 OS 未达到；经治患者 ORR 为 60%，DCR 为77%，中位 PFS为 7.6 个月，中位 OS 为 16.2 个月 ^[16] 。

MET 基因异常是多种肿瘤发生发展的驱动因素。特别是 MET ex14 跳突，已经成为 NSCLC 中的重要靶点。选择性 MET 抑制剂逐渐获批并广泛应用于临床，为此类患者带来良好治疗选择。

然而尽管选择性 MET 抑制剂取得成功，但是临床中仍有很多问题有待解决。其中最为棘手的是耐药问题。研究证实 MET 抑制剂耐药机制包括靶内及靶外耐药。其中酪氨酸激酶域（TKD）获得性突变是主要靶内耐药机制。G1163R、D1228H/N、Y1230C/H/S、L1195V、H1094Y 等位点突变可介导 Ⅰ 型和/或 Ⅱ 型 MET 抑制剂耐药 ^[1] 。有研究显示 MET 抑制剂转换可能可克服耐药 ^[17] ，但是相关证据依旧有限。靶外耐药机制主要是旁路活化，如 KRAS 突变或扩增，EGFR、HER3 和 BRAF 扩增，p53/RB1 突变等 ^[1] 。总体而言，目前针对耐药尚无有效治疗策略。

目前有多种新型 MET 靶向药物正在开发中，如 EGFR/MET 双特异性抗体 Amivantamab、MET 抗体药物偶联物（ADC）Telisotuzumab vedotin、新型MET 抑制剂 TPX-002、MET 双位点抗体 REGN5093 等。期待这些药物可突破 MET 抑制剂耐药障碍，为 MET 变异肿瘤患者带来新的治疗希望。

*截止查询日期至 2024 年 11 月 25 日 应用关键词：目前国内已上市的 MET-TKI 化学名"and"IIIb"and"中国 /China 中国生物医学文献数据库（CBM ） ,PubMed,Embase, OVID 电子期刊全文数据库（OVFT ） 检索