特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一类慢性、进展性间质肺损伤疾病，因其发病隐匿及肺纤维化不可逆等特点，患者的中位生存期仅为3年【1,2】。随着环境污染、病毒感染以及人口老龄化等因素，IPF患者的数量呈逐年增加趋势【3,4】。目前临床针对IPF治疗的手段极其有限，除全肺移植外，吡非尼酮和尼达尼布等药物仅能暂缓IPF进程，但对肺部炎症、持续性纤维化乃至肺功能改善等方面，均无显著作用【2,5】。在临床前研究中，IPF相关动物模型的构建主要通过博莱霉素（Bleomycin, BLM）、百草枯或脂多糖等诱导剂来实现【6】。既往研究表明，上述动物模型存在明显的剂量依赖性及行为/病理自限性，不能模拟IPF患者慢性、进展性的不可逆间质肺损伤等重要特征，且发病周期仅为14-28天，远低于临床平均患病周期【7-9】。因此，目前对IPF演进机制的认识仍存在一定的局限性。从解决临床问题出发，构建稳定可靠，能模拟IPF患者临床症状与病理改变的肺纤维化动物模型迫在眉睫，同时对寻找新的干预靶点，以及探索可能的治疗策略也具有重要意义。近日，四川省肿瘤医院杨牧团队和四川省人民医院郭璐团队联合华西口腔医院林云锋团队合作，在Molecular Therapy上发表了题为 Tetrahedral framework nucleic acids loaded siCCR2 restrains M1 macrophage polarization to ameliorate pulmonary fibrosis in chemoradiation-induced murine model 的研究论文，在IPF研究方面做出了重要贡献。来自于四川省肿瘤医院李晨博士和冯小蓉博士以及四川大学华西口腔医院李松航博士作为本论文的共同第一作者。四川省肿瘤医院杨牧教授、四川省人民医院郭璐教授和四川大学华西口腔医院林云锋教授为本论文的共同通讯作者。本研究中，作者通过经气管给予BLM联合7天后胸腔X-射线辐射的方式，诱导小鼠产生持续进展型肺部纤维化，并评估其行为学和病理学改变，同时利用单细胞转录组学测序、病理、影像及预后评价等手段获得IPF患者临床特征。结果显示，与传统BLM或X-射线辐射诱导小鼠肺纤维化模型相比，新型联合诱导IPF小鼠与IPF患者的临床症状和病理改变一致。进一步探索发现二者肺组织中存在巨噬细胞大量浸润，同时呈现M1型极化特征；而M1型巨噬细胞导致严重肺部炎症，并促进肌成纤维细胞活化并分泌大量胶原，最终导致肺纤维化持续进展。接下来，作者运用离体与体内实验，揭示了CCL2/CCR2信号轴在促进巨噬细胞募集及向M1型极化过程中的关键作用。在此基础上，作者利用四面体DNA装载siRNA靶向调控CCR2（FNA-siCCR2），通过调控CCL2/CCR2信号轴，逆转M1型巨噬细胞极化，控制疾病进展。结果显示，FNA-siCCR2能有效阻止巨噬细胞的募集和极化、显著抑制肺部炎症、降低肌成纤维细胞活化导致的肺纤维化，从而控制乃至逆转IPF进展。综上所述，此研究构建并鉴定了全新的小鼠IPF模型，解决了传统动物模型中自限性以及与临床观察存在差异等问题；进一步明晰了CCL2/CCR2信号轴介导巨噬细胞M1型极化并推动疾病演进的分子机制；探索了FNA-siCCR2通过靶向M1型巨噬细胞逆转IPF进展的治疗新策略。该研究的结果不仅为IPF转化研究探索提供了全新的动物平台，同时为IPF诊疗的临床实践和转化研究夯实了理论基础。原文链接：
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(24)00022-4#%20
制版人：十一
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