近年来，免疫肿瘤（I-O）无论在全球还是中国都处于高速发展的阶段。从2018年全球首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗率先在中国获批，到前后共8款PD-1/PD-L1抑制剂紧随其后陆续在中国上市；从晚期癌症后线治疗起步，逐步向一线、围手术期治疗推进；用药方案也从PD-1单药到联合化疗、靶向治疗，再到联合其他免疫检查点抑制剂，创新发展之势如火如荼。
在这一背景下，为聚焦免疫治疗创新，2021年CSCO第四届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛于5月28-30日在济南正式召开。众多中国专家齐聚线下探讨前沿热点、分享中国观点，亦有海外科学家在线参会展望未来趋势、共享全球视野。
从PD-1、CTLA-4到LAG-3，“免疫+免疫”开启未来
众所周知，肿瘤医学界正在经历从传统治疗时代全面跨入免疫治疗时代的转变。从2011年首个免疫肿瘤药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗获批至今，全球已有近10种免疫治疗药物陆续上市，用于治疗15个瘤种。2019年，全球共有2975个免疫治疗临床研究正在进行中。这些数据表明，免疫治疗的迅猛发展正在全方位地改变肿瘤的治疗实践。
在 “免疫治疗综合论坛”上，
百时美施贵宝全球医学事务高级副总裁Joseph Eid
在线进行了专题演讲，对免疫肿瘤治疗全球发展新趋势进行了展望。
继免疫单药、免疫+化疗或靶向治疗后，免疫+免疫（例如PD-1+CTLA-4或PD-1+LAG-3）正在成为免疫前沿探索的重要策略和未来方向。
Joseph Eid在演讲中提到，免疫治疗新靶点LAG-3抑制剂的首个III期临床研究RELATIVITY-047于近期公布结果。LAG-3抑制剂Relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗一线治疗晚期黑色素瘤，相比纳武利尤单抗单药治疗组，患者中位PFS翻倍。
LAG-3是继CTLA-4与PD-1之后，第三个进入临床试验阶段的免疫检查点靶点，在T细胞活化、增值和体内稳态的调节中均发挥重要作用。RELATIVITY-047的成功不仅首度明确了LAG-3抑制剂的临床价值，也印证了其与PD-1抑制剂的协同作用，无疑为免疫治疗学术和研发注入又一针强心剂。
透过Joseph E. Eid分享的全球视角，可以预见，一方面，免疫治疗单药或联合化疗等传统治疗手段正全面融入临床实践，方兴未艾；另一方面， “免疫+免疫“也正在逐渐步入舞台的中央：随着PD-L1抑制剂联合CTLA-4或LAG-3抑制剂的疗法陆续在III期临床研究中取得重要突破，免疫疗法与肿瘤治疗的未来也必将迎来更多发展机遇。
免疫探索多线并进，从后线起步向一线、围手术期治疗推进
免疫治疗全球探索全面开花，对于中国的临床诊疗也提供了诸多经验和启示。本次大会的各个环节，多位国内权威专家立足中国实践，对近年来重要的免疫治疗III期临床研究成果及其意义进行了解读。
晚期或转移性癌症是免疫治疗探索的起点。由于晚期癌症进展迅速，一线治疗往往是患者取得疗效的最佳机会，因而一线治疗的研究成果历来备受瞩目。
胃癌是具有中国“特色”的第二大高发癌种，但是其一线治疗的研究进展却长期停滞不前。即便是在免疫治疗时代，仍有多个以PD-1/PD-L1为基础的临床研究折戟而返。在这一背景下，CheckMate-649研究拿下了里程碑式的 “双优效“结果，是全球首个且迄今唯一胃癌免疫一线治疗获得阳性结果的III期临床研究。
纳武利尤单抗联合化疗用于晚期或转移性胃癌一线治疗，在CPS≥5的人群中，总生存期（OS）/无进展生存期（PFS）均显著优于单独化疗（OS：14.4个月 vs 11.1个月，P＜0.0001；PFS：7.7个月 vs 6.0个月，P＜0.0001 ）；在CPS≥1的人群与所有随机患者中，也同样观察到具有统计学意义的OS获益。
不仅如此，今年4月公布的CheckMate-649研究中国亚组人群结果进一步显示，中国患者的获益与整体人群一致，OS获益可达近6个月（15.5个月 vs 9.6个月），为中国晚期胃癌患者带来了迄今为止在III期临床研究中的最佳生存获益。
基于CheckMate -649的结果，该方案用于晚期胃癌一线治疗的适应症已获FDA批准，且无论HER2、PD-L1表达水平，成为全球首个获批的胃癌一线免疫治疗药物。
北京大学肿瘤医院的张小田教授在本次大会“胃癌免疫治疗进展”环节对CheckMate -649研究进行了解读，并给予其高度评价：
长期以来，晚期胃癌一线治疗的进展是比较缓慢的，抗HER2靶向治疗只能覆盖约12-13%的患者，其余患者只能依赖化疗。免疫治疗在胃癌中的探索结果最初是令人沮丧的，直到CheckMate -649结果公布，才终结了对胃癌免疫治疗价值的怀疑与争论，也为HER2阴性胃癌一线治疗只有化疗可用的困局开辟了一条全新的道路。CheckMate -649中国亚组数据进一步表明，中国患者取得了较全球人群更亮眼的结果，表明一线免疫治疗很可能更符合中国的胃癌治疗实践，该方案有望为中国晚期胃癌树立一线治疗的新标准。
非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗始终都是免疫探索的重要阵地，但目前仍存在部分未满足的需求。例如，一线免疫单药方案仅能覆盖PD-L1≥1%的NSCLC患者，免疫+化疗扩大了获益人群，但两者都无法全然取代化疗。那么，通过PD-1+CTLA-4的双免疫治疗，是否能实现不依托与化疗的全人群患者的广谱使用，触发“去化疗”一线肺癌治疗时代的开启呢？
根据CheckMate -227研究的三年随访结果，与化疗相比，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y）治疗改善了亚洲人群的OS，与全球人群获益一致，数值上甚至更优。在PD-L1≥1%和<1%的患者中，O+Y分别降低死亡风险28%和34%。亚洲人群接受双免疫联合治疗的OS率均超过全球人群10%以上，同时随着时间的推移，亚洲人群OS获益的趋势更为明显。
此外，为有效控制免疫治疗早期疾病进展风险，弱化免疫起效慢的问题，另有CheckMate -9LA研究开创性地在双免疫组合上再加两个周期化疗（O+Y+两周期化疗）。根据中位随访13.2个月的数据显示，三联疗法对比单独化疗可带来显著OS与PFS获益（OS：15.6个月vs 10.9个月；1年PFS率：33% vs 18%），且同样不受PD-L1表达水平限制。
山东第一医科大学第一附属医院的王俊教授在大会卫星会的“晚期胸部肿瘤双免疫联合治疗研究进展”环节对这两项重要研究的成果及其意义进行了点评：
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，现有的一线免疫单药治疗需要精准筛选患者，实现更广泛人群的“无化疗”始终是我们临床努力的方向。以CheckMate -227和CheckMate -9LA为代表的双免疫联合治疗的探索成果，为我们提供了能带来长期生存、获益人群广泛，且耐受性良好的“无化疗”、“少化疗”方案。无论是“O+Y”还是“O+Y+化疗”，这两种方案都为患者提供了避免长期化疗的一线治疗新选择，向 “去化疗”的目标迈近了一大步。
包括上述的NSCLC在内，“O+Y”双免疫组合目前已在7个癌种的治疗中被证实能带来显著生存获益，其最新取得的临床突破是用于一线治疗较罕见的肿瘤恶性胸膜间皮瘤。作为一种罕见但恶性程度极高的肿瘤，其治疗进展十分缓慢，已有近15年未能迎来突破。
