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Nat Commun丨王建龙团队揭示男性不育新机制-Tex10 通过调控 Wnt 信号精细调控精子发生

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-28 17:30

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不育症影响全球约 10–20% 的夫妇，其中 30–50% 归因于男性因素。精子发生是一个高度复杂且精细调控的过程，涉及始基生殖细胞（PGC）的分化、迁移及成熟。尽管近年来对男性不育的研究有所进展，但 FDA 目前尚未批准针对男性不育的药物。因此，研究关键生殖因子并探索潜在的治疗靶点至关重要。

近日，哥伦比亚大学（Columbia University） 王建龙 教授团队在 Nature Communications 发表了最新研究，题为： Pluripotency factor Tex10 finetunes Wntsignaling for spermatogenesis andprimordial germ cell development 。研究 首次揭示了 Tex10 （Testis-specific transcript 10） 在精子发生和 PGC 发育过程中的关键作用。 Tex10 以往被认为是调控多能性干细胞（ESCs）和早期胚胎发育的核心因子，该研究进一步发现 Tex10 通过精准调控 Wnt 信号通路影响 PGC 向精子发生的转换过程，对雄性小鼠生育能力产生重要影响。

值得注意的是，Tex10 基因突变最近在不育男性患者中被发现【Accession Number: 37594251, DOI: 10.1111/andr.13511】。因此，本研究不仅深化了 Tex10 在生殖系统中的功能认知，也为男性不育的精准医学研究提供了新线索。

Tex10 的研究可追溯至哥伦比亚大学王建龙团队早期的研究。2015 年，王教授课题组的博士后研究员丁俊军（现中山大学教授）在 Cell Stem Cell 发表研究【Ding et al., 2015】（ PMID: 25936917），首次发现Tex10 是干细胞多能性调控网络中的核心转录因子，并在胚胎早期发育中发挥关键作用。然而，Tex10尽管在胚胎干细胞和睾丸内高表达，其在生殖细胞发育和精子发生中的作用一直未被明确解析。

最新研究表明，Tex10 在男性生殖系统中具有关键调控作用，并且其突变可能与男性不育相关。本研究正是在王教授团队既往 Tex10 干细胞功能研究的基础上，进一步探索 Tex10 如何在PGC 发育和精子发生中发挥功能。研究团队利用 Tex10 条件性敲除（cKO）小鼠和 dTAG-degron 诱导降解系统，结合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、染色质占位分析（ChIP-seq）等前沿技术，深入解析 Tex10 在 PGC 发育和精子发生中的作用，并揭示其调控 Wnt 信号通路的分子机制。

主要发现：Tex10 在精子发生和 PGC 发育中的关键作用

1. Tex10 在精子发生过程中的表达和功能

Tex10 在睾丸中的生精细胞（spermatogenic cells）具有高度表达，尤其在未分化精原细胞（Spg）、减数分裂期精母细胞（Sct）和圆形精子细胞（RS）中显著富集。
Tex10 敲除（cKO）小鼠表现出精子数量减少、精子形态异常、精子活力降低，表明 Tex10 对精子发生至关重要。

2. Tex10 缺失导致精母细胞阻滞在减数分裂 I 期

进一步研究发现，Tex10 缺失的小鼠精母细胞无法通过减数分裂 I 期（Metaphase I），导致圆形精子细胞（round spermatid）形成受损，最终影响精子成熟。
通过 RNA 测序分析，研究团队发现 Tex10 缺失导致减数分裂和精子成熟相关基因（如 Aurkb, Sycp3, Prm1, Tnp2）表达显著下调，提示Tex10在精子发生中的作用是通过调控特定基因表达实现的。

3. Tex10 通过调控 Wnt 信号通路影响 PGC 发育

Tex10 直接结合并激活 Wnt 负调控因子 Psmd3 和 Psmd7 的转录，以抑制 Wnt 过度激活，确保 PGC 向精原细胞的正确分化。
Tex10 缺失会导致 Wnt 信号异常激活，导致 PGC 分化效率下降，并促进中胚层（mesoderm）等体细胞谱系的过度激活，进而影响精子发生。

4. Tex10 过表达可促进 PGC 分化

Tex10 过表达（OE）可增强 PGC 生成，并通过抑制 Wnt 信号和限制体细胞谱系（特别是中胚层）分化，提高 PGC 形成的效率。
在 Tex10 过表达背景下，PGC 关键因子 Prdm1, Prdm14, Dppa3, Nanog 及精子发生相关基因 Dazl, Kit 均上调，进一步支持 Tex10 在 PGC 诱导中的重要作用。

本研究首次系统性揭示 Tex10 在 PGC 发育和精子发生中的核心作用，并提出 Tex10 通过精细调控 Wnt 信号通路影响 PGC 向精子细胞的转变。 研究结果不仅深化了我们对男性生殖发育机制的理解，也为男性不育的潜在治疗策略提供了新思路：Tex10 在睾丸和生殖细胞中的关键作用，使其成为潜在的生育调控靶点。研究揭示 Tex10 通过 Wnt 负调控因子 Psmd3/Psmd7 影响精子发生，为改善精子质量提供新方向。Tex10 突变与男性不育的潜在关联：Tex10 突变最近在不育男性患者中被发现，进一步提示其在生殖健康中的关键作用。

本研究由哥伦比亚大学（Columbia University）王建龙教授团队独立完成，主要作者包括博士后 Feifei Yuan、Fanglin Ma 和 Jihong Yang。研究团队在本项研究中，基于 Tex10 作为多能性转录因子的早期发现（Ding et al., Cell Stem Cell , 2015），进一步探索其在生殖细胞发育中的关键作用，并首次揭示 Tex10 基因突变可能与男性不育相关。

本研究不仅填补了 Tex10 在男性生殖系统中的认知空白，也为未来的男性生育治疗研究提供了潜在方向。Tex10 是否可以作为临床干预靶点仍需进一步验证，但无疑，这一发现为解决男性不育问题提供了新的希望。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-57165-2

制版人：十一

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