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2024年第一篇！颜宁，发国际顶刊

经管之家 · 公众号 · · 2024-02-26 12:06

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来源： iNature

电压门控钠通道(Nav)在响应膜电位变化时发生构象变化，这种机制被称为机电耦合。

2024年2月21日， 清华大学/深圳医学科学院颜宁团队 在PNAS 在线发表题为“Dissection of the structure–function relationship of Nav channels”的研究论文，为了描述人类Nav通道的结构-功能关系，该研究以人类Nav1.7为原型进行了系统的结构分析。根据野生型(WT) Nav1.7与含有11个突变的变体Nav1.7- M11之间的结构差异，该研究生成了另外三个中间突变体，并以2.9-3.4 Å的总分辨率求解了它们的结构。

在孔域(PD)上有9个点突变的突变体被命名为Nav1.7-M9，其空腔体积减小，门密封，所有电压感应域(VSD)保持在上。WT和Nav1.7-M9的结构比较指出了两个可能对PD收紧至关重要的残基。然而，包含这两个突变的变体Nav1.7-M2，甚至与VSD中另外两个突变Nav1.7-M4结合，都未能使PD收紧。该结构分析表明，静态失活I-V曲线的右移与PD收缩的趋势相关。研究人员预测静息状态下的通道应该有一个“紧”的PD和低的VSD。

真核电压门控钠(Nav)通道通过以动作电位的形式启动和传播电信号来控制膜的兴奋性。在静息状态下，可兴奋细胞(如神经元和肌细胞)的膜呈负电位极化。静止状态下的Nav通道是不导电的。它们响应膜去极化而激活。确保动作电位重复放电的关键机制是Nav通道的快速失活，这种失活发生在激活后的一毫秒或几毫秒内。失活通道在膜超极化后返回静息状态，为下一个工作周期做准备。

由于其在生理学上的基础意义，钠通道的异常功能或调节与大量的致病性疾病有关，如癫痫发作、心律失常和疼痛障碍。因此，Nav通道代表了一类主要的药物靶点。不同功能状态下NaV通道的结构解析不仅对深入了解电信号的基本生理过程至关重要，而且对NaV靶向药物的开发也至关重要。

结构-功能关系研究中Nav1.7变体的合理设计概览（图源自PNAS ）

与其他电压门控阳离子通道一样，Nav通道由两个模块组成，一个是负责选择性和门控离子渗透的中心孔域(PD)，另一个是检测膜电位变化并相应地发生构象变化的电压感应域(VSDs)。一般认为，静息状态下的Nav通道具有一个封闭的PD，有四个“向下”的VSD，其中S4段上的门控电荷残基面向胞内侧。Nav通道的激活是指由VSD向上运动引起的孔打开。具有孔门控的VSD协同运动被称为机电耦合。从物理角度来看，NaV本质上是多个构象的集合，每个构象都可以由调制器特定地识别。

到目前为止，人类Nav通道的八个亚型的结构，Nav1.1-Nav1.8已被报道。然而，大多数报道的结构表现出类似的失活构象，具有非导电PD和四向上VSD的特征。Nav通道结构生物学的主要挑战是揭示机电耦合过程中与不同状态相关的构象。为了实现这一目标，研究人员一直在使用人类NaV1.7作为支架，并利用多种策略，如引入点突变和包含状态依赖性毒素或药物。

Nav通道PD的结构-功能关系（图源自PNAS ）

最近的一项尝试是用NavPaS的对应物合理地替代一些Nav1.7残基，这是第一个确定原子结构的真核Nav通道。与人类的Nav通道相比，NavPaS异构体的结构与人类的Nav不同，PD更收缩，VSDs处于中间状态。当Nav1.7的PD上的9个位点被NavPaS的残基取代时，得到的变体Nav1.7-M9(简称M9)在激活和静态失活时都显示出右移的I-V曲线。当与VSDI和VSDII的另外两个突变结合时，变体Nav1.7-M11的这些I-V曲线的右移更为显著。基于这些I-V曲线，研究人员预测纯化后的M11在没有任何膜电位的情况下，可能是封闭状态失活(CSI)构象。事实上，M11-class I的结构与野生型通道(Nav1.7-WT)有很大的差异。此外，VSDII通过一个门控电荷向细胞内移动。为简单起见，除非另有说明，否则NaV1.7-M11或M11将参考M11- I类的结构。

该研究试图剖析11个点突变对WT和M11之间结构变化的贡献。除了M9，该研究还生成了两个额外的变体，Nav1.7-M2包含两个PD突变，其衍生物Nav1.7-M4与M11一样具有两个额外的VSD突变。该研究对这些Nav1.7突变体的系统结构检查提供了Nav1.7通道结构-功能关系的最新观点。这些结构突出了PD与非导电态相关的构象复杂性。

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