前腺解泌丨更多组合 更前拓展——谢建军教授回顾ESMO前列腺癌系统治疗研究进展

基于PREVAIL、Asian PREVAIL等3期临床试验，恩扎卢胺及多款新型内分泌治疗（NHT）联合ADT已经获批用于mCRPC一线治疗，并且成为国内指南推荐的标准方案。近年来，越来越多的研究在此基础上，进行了更多的联合治疗方案探索，包括NHT+ADT+靶向治疗、免疫治疗、核素治疗等。

本次ESMO大会的首场全体大会上PEACE-3研究作为“头号”重磅摘要（LBA1）精彩亮相，得到非常高的关注度。这项3期研究探讨了在恩扎卢胺的基础上进一步联合Ra223用于治疗无症状或轻度症状的骨转移性mCRPC患者，结果显示有显著的治疗获益， rPFS从单药组的16.4个月延长至联合组的19.4个月 （HR 0.69 ；95%CI：0.54-0.87， P =0.0009）； OS从35.0个月延长至42.3个月 （HR 0.69；95%CI：0.52-0.90， P =0.0031），且安全性和耐受性良好，≥3级TRAEs发生率分别为28%和19% ^[1] 。

△PEACE-3研究的rPFS和OS结果

另一个值得关注的是，这次大会还报道了TALAPRO-2中国人群的数据，此前该研究已经报道在总人群（未经HRR选择NR vs. 21.9个月；HR 0.69， P ＜0.001）、HRD突变患者（HR 0.46， P ＜0.001）、HRD未知/阴性患者（HR 0.70， P =0.004）中恩扎卢胺+他拉唑帕利治疗的rPFS获益 ^[2] 。这次报道的 中国患者数据显示了一致甚至更好的获益 ，总人群（33.3 vs 10.9个月；HR 0.30； P ＜0.0001）、HRD突变患者（15.7 vs 4.0个月，HR 0.16； P =0.0044）、HRD未知/阴性患者（35.9 vs 13.8个月，HR 0.36； P =0.0018）的rPFS风险降低幅度均大于全球患者 ^[3] 。近期（2024年10月11日），企业方宣布该研究达到OS结果，总人群和HRD患者均有显著意义和临床意义的OS获益 ^[4] ，而在此次ESMO报道的中国患者中也显示了积极OS结果，总人群的死亡风险显著降低50%（HR 0.50； P =0.013）； 这是全球首个也是唯一一个PARP抑制剂联合NHT一线治疗可显著改善mCRPC患者OS的药物组合 ，而PROpel研究目前尚未获OS阳性结果（HR 0.81）。

△TALAPRO-2研究中国患者的rPFS和OS结果

EACE-3及TALAPRO-2研究的成功，再次肯定了NHT作为mCRPC的治疗基础，我们可以进行更多联合治疗策略的探索，而且不同方案均有不同的使用人群，形成更加丰富的“分类治疗”策略：（1）首先，存在无症状或轻微症状骨转移的患者，可考虑在恩扎卢胺基础上联合Ra233，而恩扎卢胺联合新型靶向核素治疗 ¹⁷⁷ Lu-PSMA-617的2期ENZA-p研究已经取得积极结果（PSA-PFS：13.0 vs 7.8个月，HR 0.43， P <0.0001），期待3期研究带来更多好消息，该联合方案则可以用于PSMA阳性的患者；（2）再者，携带同源重组修复缺陷（HRD）基因的患者则可以联合PARP抑制剂，当然，TALAPRO-2研究显示总人群（即不考虑HRR状态）可从恩扎卢胺加PARP抑制剂治疗中带来生存获益，该方案的选择可以不用考虑HRR状态，而PROpel研究方案目前主要适用于HRD患者；（3）未来也将探讨联合免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）等其他新型治疗的获益人群。

在mHSPC领域，目前已经有多个NHT+ADT方案在国内外获批，其中恩扎卢胺积累多项3期临床试验提供的循证医学证据，包括ENZAMET、ARCHES、China ARCHES等国内外研究，均证实了恩扎卢胺+ADT在高瘤负荷或低瘤负荷mHPSC患者中一致的生存获益，尤其在China ARCHES中，中国患者显示了更好的获益趋势，rPFS事件风险显著降低67%（HR 0.330），而全球患者为37%（HR 0.63）。基于此，中国NMPA批准了恩扎卢胺mHSPC的适应症。至此，恩扎卢胺在国内的适应症已经覆盖nmCRPC、mHSPC和mCRPC。

△China ARCHES研究主要结果

近年来，学术界进一步探索更多的联合治疗策略，例如ARASENS研究已经证实了“三联”策略（NHT＋ADT＋化疗），PEACE-1研究的“三联或四联”策略（NHT＋ADT＋放化疗），但这些更加强化的治疗方案可增加一定的毒副作用，治疗获益主要在高肿瘤负荷或高危人群中。

本次ESMO大会带来了更多的恩扎卢胺联合治疗策略探索。随着TALAPRO-2研究的成功，恩扎卢胺+ADT+PARPi的“三联方案”可进一步向前拓展。ZZFIRST（NCT04332744）是一项西班牙研究者发起的2期多中心研究 ^[5] ，入组了54例高肿瘤负荷的mHNPC（未经内分泌治疗的转移性前列腺癌）患者，先接受2个周期的恩扎卢胺+ADT治疗，随后分别接受恩扎卢胺+ADT+他拉唑帕利或安慰剂治疗。研究结果显示治疗13周期第1天（C13D1）， 相较于“二联”方案，“三联”方案的PSA完全缓解率（PSA-CR）有显著提升8.3%（73.0% vs 64.7%， P ＜0.001），rPFS事件风险降低50%（NR vs 31.1个月，HR 0.50） ；安全性和耐受性良好，常见≥3级AE为疲劳（13.5%）和贫血（37.8%）。

△ZZFIRST研究PFS、PSA-PFS和常见不良反应

前列腺癌生化复发（BCR）是指根治性治疗后发生PSA升高异常，而没有影像学转移证据。此类患者的局部或远处转移风险也较高，但目前尚未有标准的治疗方式来降低其复发风险，临床较为常用的方法是挽救性放疗或者放疗联合ADT，但放疗的放射性毒副作用较大。

EMBARK研究是全球首个将新型内分泌治疗用于生化复发高危患者，且取得阳性结果的3期临床试验，该研究入组根治术后PSA≥1ng/mL或首次EBRT放疗后PSA最低值＞2ng/mL，PSA倍增时间（PSADT）≤9个月的患者，随机分为恩扎卢胺＋ADT组、恩扎卢胺组、ADT组。去年NEJM报道该研究达到了主要终点：恩扎卢胺＋ADT组相较于ADT组的5年MFS率提高了15.9%（87.3% vs 71.4%），转移疾病风险显著降低58%（HR 0.42， P ＜0.0001）。在关于单药组的次要终点方面，也显示恩扎卢胺单药组相较于ADT组的转移疾病风险降低37%（MFS：NR vs NR；HR 0.63， P =0.049） ^[6] 。

EMBARK研究对BCR治疗模式的探索很有借鉴意义，既往报道对于治疗36周达到PSA小于0.2ng/ml的患者，即可以停止治疗，这种模式不仅没有减少疗效获益，而且可以改善患者生活质量。此次ESMO报道了不同年龄人群的事后分析 ^[7] 显示，该治疗方案对老年人也非常“友好”。首先对于≥70岁的患者（HR 0.495），与＜70岁的患者（HR 0.368），恩扎卢胺联合治疗均可相较于ADT改善患者MFS。当然，≥70岁老年患者的严重不良事件要高于＜70岁患者（45.0% vs 25.3%）。对于不耐受联合治疗的老年患者，可以考虑接受恩扎卢胺单药治疗，而这两个年龄人群接受单药治疗（≥70岁：HR 0.611；＜70岁：HR 0.671）同样均有MFS改善。

△EMBARK研究按照年龄分层的MFS和不良反应

EMBARK研究开启了NHT治疗高危BCR患者辅助治疗的里程碑，使得NHT进一步拓展至早期治疗阶段，我们期待未来NHT能够进一步在早期新辅助治疗和辅助治疗领域进行更多研究探索使更多患者获得治愈机会

从上述研究可见，恩扎卢胺等NHT已经观察mCRPC、nmCRPC、mHSPC、BCR阶段，NHT+ADT已经成为新的基础治疗方案（以往主要以ADT作为基础治疗），而且在此基础上进行了许多联合治疗的探索，包括联合靶向、免疫、核素治疗等多种组合。

本次ESMO大会有很多重磅研究的公布，各类新型治疗大放异彩，我本人比较关注的是免疫治疗，因为去年ESMO报道的两项3期研究（针对mHSPC的KEYNOTE-991研究和针对mCRPC的KEYNOTE-641研究），NHT+免疫检查点抑制剂（ICI）均未取得阳性结果。前列腺癌作为免疫“冷肿瘤”，ICI治疗可能需要进一步探讨具有免疫协同增敏的治疗策略，并筛选优势获益人群。这次ESMO大会报道的一项2期单臂研究 ^[8] ，探讨了在双免治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）治疗mCRPC患者，并分析不同生物标志人群的疗效研究结果显示，总人群的ORR达38%，其中MMRd（体细胞错配修复蛋白缺陷）人群的ORR高达75%，PFS和OS的获益趋势也是如此，总人群的中位PFS和MMRd人群的中位PFS分别为4.0个月和32.7个月，MMRd人群或可作为双免治疗的优势人群。

△2期研究双免治疗mCRPC患者的疗效汇总

此外，著名的多队列平台研究STAMPEDE在这次ESMO大会报道了二甲双胍联合ADT治疗mHSPC能够改善高瘤负荷患者的OS（HR 0.79， P =0.006） ^[9] ，二甲双胍的这种治疗获益可能来自对代谢性疾病的有利作用，包括减少体重增加、降低空腹血糖和糖化血红蛋白、血脂等，这也从侧面反映，对于以老年人为主要发病群体的前列腺癌，应该重视此类心脑血管、代谢性疾病的预防和控制。因为随着联合治疗策略的使用增加，患者可能存在更加复杂的并发症，需要通过综合管理的手段使患者获益最大化，包括延长生存和改善生活质量。