【招募患者】一项在未经治疗的急性髓系白血病患者中评估化疗联合或不联合使用 GLASDEGIB的随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究

1. 试验药物简介

Glasdegib 是 SMO 抑制剂 。

本试验适应症是 不适合接受强化诱导化疗的初治的急性髓系白血病 。

2. 试验目的

在未经治疗的 AML 受试者中证明联合阿扎胞苷（非加强研究）或阿糖胞苷和柔红霉素（加强研究）给药时， Glasdegib 对于延长 OS 的疗效优于安慰剂。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国际多中心试验

入组人数： 总体 720 人，中国 72 人

4. 入选标准

1 根据世界卫生组织 (WHO) 2016 年分类 20 患有未经治疗 AML 的受试者，包括：由 MDS 或其他前驱血液病 (AHD) 引起的 AML 。先前细胞毒性治疗或放疗后的 AML （继发性 AML ）。

2 年龄≥ 18 岁（在日本，年龄≥ 20 岁）。

3 器官功能正常，定义如下：血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3 倍正常值上限 (ULN) ，因基础恶性肿瘤导致肝功能异常的受试者除外。血清总胆红素≤ 2 倍 ULN （证明患有吉尔伯特综合征的受试者除外）。估计肌酐清除率≥ 30 mL/min ，按机构的标准方法计算。

4 使用 Fridericia 校正的 QTc 间期 (QTcF) ≤ 470 msec 。

5 所有抗癌治疗（除非特别说明）应在进入研究前停止≥ 2 周，例如：靶向化疗、放疗、研究用抗癌药物、激素、阿那格雷或细胞因子治疗。为了控制快速进展的白血病，可以在 Glasdegib 首次给药之前使用全反式维甲酸 (ATRA) 、羟基脲和 / 或白细胞分离术，在首次给药之后也可最多使用 1 周。

6 筛选时血清或尿液妊娠试验（针对有生育能力的女性受试者）最小灵敏度为 25 IU/L 或当量的人绒毛膜促性腺激素（ hCG ）为阴性。

7 有生育能力和妊娠风险的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间以及阿扎胞苷、阿糖胞苷和柔红霉素末次给药和 Glasdegib 或安慰剂末次给药后（以较晚者为准） 180 天内采用至少一种高效避孕方法。

8 无生育能力的女性受试者需至少满足以下一项标准： a. 接受过子宫切除和 / 或双侧卵巢切除术，且有档案记录； b. 已得到医学确认的卵巢功能衰退；或 c. 达到绝经后状态，定义如下：停止规律月经至少连续 12 个月，且无其他病理或生理原因；可根据证实绝经后状态的血清促卵泡激素 (FSH) 水平确认状态。所有其他女性受试者（包括输卵管结扎的女性受试者）均被视为有生育能力。

9 同意采集唾液样本作为生殖细胞系对照物，除非当地法规或伦理委员会 (EC) 决议禁止。

10 亲笔签名并注明日期的知情同意书表明患者已知悉本研究所有相关方面的信息。

11 受试者愿意并且能够遵从研究访视安排、治疗计划、实验室检查和其他程序（包括骨髓 [BM] 评价）。

5. 排除标准

1 急性早幼粒性白血病 (APL) 和伴有 PML-RARA 的 APL 受试者（ WHO 2016 年分类）。

2 伴有 BCR-ABL1 或 t(9;22)(q34;q11.2) 为唯一异常的 AML 。复杂遗传学，可能包括 t(9;22) 细胞遗传学易位。

3 患有已知活动性 CNS 白血病的受试者。

4 入组研究前 4 周内和 / 或参加研究期间参与了涉及抗癌药物以外的研究用药物的其他临床研究（Ⅰ - Ⅳ期）。

5 根据机构指南，已知血小板或红细胞浓缩液输注难治疗的受试者，或拒绝血液制品支持的患者。

6 患有另一种活动性恶性肿瘤（基底细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌除外）且正在接受治疗的受试者。其他既往或并发恶性肿瘤将根据具体情况予以考虑。

7 当前或先前 6 个月有以下任一项：心肌梗塞、先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室速、症状性心律失常（包括持续性室性快速性心律失常）、左束支传导阻滞或双分支传导阻滞、不稳定型心绞痛、冠状动脉 / 外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭（ CHF 纽约心脏学会心功能 III 或 IV 级）、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或症状性肺栓塞；以及定义为 < 50 bpms 的心动过缓。

8 患有与 AML 无关的危及生命或有临床意义的不可控的活动性全身性感染的受试者。

9 左心室射血分数 (LVEF) < 50% 的受试者仅不能参加加强化疗研究。

10 累积蒽环类药物剂量相当于≥ 550 mg/m2 的柔红霉素（仅对于加强化疗研究）。

11 已知的吸收不良综合征或其他根据研究者的判断可能明显影响研究药物吸收的状况（例如胃切除术、胃束带术、克罗恩病），以及不能或不愿吞服片剂或胶囊的情况。

12 当前使用或预期需要使用已知的强 CYP3A4/5 诱导剂（附录 5 ）药物。

13 合并使用中草药制剂。

14 研究治疗开始前 4 周内曾行重大手术或接受过放疗。

15 有记录或怀疑对以下任何一项具有超敏反应：对于分配到加强化疗组的受试者，有记录或怀疑对阿糖胞苷（不包括药物热或药疹，包括已知的小脑副作用）或柔红霉素具有超敏反应。对于分配到非加强化疗组的受试者，有记录或怀疑对阿扎胞苷或甘露醇具有超敏反应。

16 已知当前有药物或酒精滥用。

17 其他急性或慢性医疗或精神病状况，包括最近（过去一年）或当前有自杀意念或行为或实验室检查异常，可能会增加与参与研究或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者判断此类受试者不适合进入本研究。

18 怀孕女性或哺乳期女性受试者。

19 已知近期或当前有自杀意念或行为。

20 受试者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家人）。

6. 研究者信息