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Cell Metab | 洪洁团队揭示肠道微生物驱动的L-鸟氨酸生物合成可显著增强乌司奴单抗的临床疗效

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-20 00:12

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2025年2月19日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科洪洁教授团队于 Cell Metabolism 发表题为 Synergistic Role of Gut-Microbial L-Ornithine in Enhancing Ustekinumab Efficacy for Crohn’s Disease 的研究论文。 该研究通过整合克罗恩病（CD）患者接受乌司奴单抗（ustekinumab）治疗的多组学数据，结合体内外实验验证，首次阐明以普拉梭菌 （ Faecalibacterium prausnitzii ） 为代表的肠道微生物驱动的L-鸟氨酸（L-ornithine）生物合成可显著增强乌司奴单抗的临床疗效。 机制研究表明，L-鸟氨酸通过与Th17细胞的EGR1蛋白特异性结合，抑制IL-12RB1基因转录，进而阻断IL-23/IL-12RB1/TYK2/STAT3信号级联反应，降低Th17细胞促炎活性。研究成果经过前瞻性临床试验验证， 为克罗恩病的精准治疗提供了新的参考策略。

肠道菌群的失衡在乌司奴单抗治疗的失败中具备至关重要的作用

肠道微生物在IBD的发展中起着至关重要的作用，它们通过复杂的代谢活动与宿主建立动态共生关系，调节宿主的正常生理功能和疾病进程。为了探究肠道微生物对ustekinumab治疗的潜在影响, 研究团队对85名接受ustekinumab治疗的克罗恩病患者进行了粪便微生物群分析，发现了获得临床缓解的病人其微生物群的多样性更加丰富，多种有益菌群显著升高（ Faecalibacterium prausnitzii ， Dysosmobacter welbionis 等），并且与炎症指标显著相关。

L-鸟氨酸通过结合EGR1蛋白阻断IL-23/IL-12RB1/TYK2/STAT3信号轴降低Th17细胞促炎活性

研究团队通过多组学联合分析发现肠道菌群驱动合成的L-鸟氨酸展现出与乌司奴单抗较好的协同抗炎能力，并在多种肠炎动物模型中进行了验证。进一步机制研究发现，L-鸟氨酸可以通过结合Th17细胞中的EGR1转录因子进而抑制其对IL-12RB1受体基因的转录激活，进一步阻断IL-23/IL-12RB1/TYK2/STAT3信号级联反应，削弱了Th17细胞的促炎活性。

乌司奴单抗联合L-鸟氨酸：令人期待的克罗恩病患者新治疗方案

值得注意的是，团队将基础研究成果进行了前瞻性临床试验，发现乌司奴单抗耐药的克罗恩病患者，联合使用乌司奴单抗及L-鸟氨酸治疗后，其疾病活动程度HBI评分和钙卫蛋白水平减低，内镜缓解率和病理组织学评分显著改善。结果提示乌司奴单抗联合L-鸟氨酸有可能为克罗恩病患者提供了一种新的治疗策略，特别是对于乌司奴治疗耐药的患者，该联合方案有可能为其恢复疗效提供了新的希望。

该研究是由上海交通大学附属仁济医院消化科的洪洁教授及其团队主导，论文的共同第一作者包括仁济医院消化科硕士研究生王振宇，博士研究生蒋怡、宁立军，博士后朱小强（现为四川省医学科学院·四川省人民医院消化科医师），以及中南大学湘雅三医院消化科田力主任医师。中南大学湘雅三医院消化科王晓艳主任医师、上海交通大学附属仁济医院消化科陈豪燕教授和曹芝君主任医师为共同通讯作者。本研究还得到了仁济医院消化科房静远教授的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.007

制版人：十一

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