早先我们曾经提到Denali Therapeutics在渐冻症领域的多次失利，在诸多失利后，这家公司终于迎来了不成功便成仁的阶段。昨日该公司提交了亨特综合征酶替代疗法tividenofusp alfa（DNL310）的加速批准BLA申请。
2015年，Denali以2.15亿首轮融资创纪录融资登陆纳斯达克，随即开始了神经退行性疾病的征途，然而十年过去，Denali仍未有一款获批产品，股价也从2020年超85美元的峰值跌至如今的12美元左右。
造成这一问题的根源来自于公司早期聚焦的小分子药物屡战屡败，屡败屡战：
其中肌萎缩侧索硬化症（ALS）适应症和阿尔茨海默病（AD）更成为了重灾区。
2018年，拟治疗AD和ALS的中枢神经系统渗透性RIPK1抑制剂DNL104由于发现超过30%的受试者出现肝毒性而终止研发。
2020年，与赛诺菲合作的RIPK1抑制剂 DNL747因严重副作用折戟，DNL747在食蟹猴中出现了脱靶现象。适应症同样是AD和ALS。
后续管线，也是同样与赛诺菲合作对象的DNL788在2024年2月2期Himalaya试验（招募305名ALS患者）未达主要终点。10月被赛诺菲退货。
还有和武田合作的DNL919针对TREM2蛋白的阿尔茨海默病（AD）疗法，结果因为TREM2机制复杂性及贫血副作用风险，连II期临床的大门都没进去。
2025年1月，eIF2B激活剂DNL343在ALS临床试验中未达主要临床终点和次要临床终点。
怎么ALS和AD竟至于一变而成为Denali的葬身之地呢？
小分子药物死磕ALS和AD等疾病显然不可取，Denali的开发逐渐从小分子向大分子转移，在这种情况下，公司更偏向于聚焦突破血脑屏障的生物技术平台，提高药物递送效率。适应症也不再死磕ALS和AD，拓展至帕金森病（LRRK2抑制剂DNL151）、溶酶体贮积症等领域，分散风险。
现在的问题来到了DNL310身上，DNL310能否成为拯救公司的救星成为了一切的关键。
从既往数据来看，DNL310的I/II期试验结果相当亮眼：显著降低了脑脊液（CSF）硫酸乙酰肝素（HS）水平（下降89%），接近正常值，并改善了神经节苷脂等生物标志物。患者的临床症状（如沟通能力、肢体能力）在49周内稳定或改善。
而目前，FDA已同意将脑脊液硫酸乙酰肝素（HS）水平作为替代生物标志物，支持加速批准。这意味着即使缺乏长期临床终点数据（如生存期延长），DNL310仍可能基于生物标志物的显著改善获批。
类似的案例还有REGENXBIO的RGX-121基因疗法，同样针对亨特综合征，FDA接受了类似的生物标志物策略，为DNL310的审批路径提供了正面参照。
不过，最近以来FDA的一系列人事变动，仍然带来了很大的审评压力，特别是CDER主任、CBER副主任离职等等。虽然有突破性疗法认定的捷径可走，仍然可能面临因为FDA审评太多出现挤压而导致获批进度拖延的问题。
总的来说，Denali Therapeutics目前账面现金确实是足够的，但更关键的是信任，Denali急需要一个成功来向投资者，向合作伙伴证明自己至少有事可成。
参考来源：
纵有临床失败仍被重注|RIPK1抑制剂的前行之路
https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024
Denali再败渐冻症
