传染性、炎症性和自身免疫性疾病在男性和女性中的表现不同。比如初次感染SARS-CoV-2的男性的死亡风险相对略高，而女性则相对更容易具有长新冠症状 【1】；女性对疫苗的反应更强烈，副作用也更常见，这与大多数自身免疫性疾病类似 【2】。免疫系统的性别差异源于遗传、激素和行为因素，但它们的贡献以及重要性尚未完全了解。在出生时为女性并接受性别确认激素治疗（Gender-affirming hormone therapy , GAHT）的个体（女跨男）中，激素浓度发生显著变化，但其免疫学后果尚不完全清楚。2024年9月4日，瑞典卡罗琳斯卡研究所Nils Landegren和 Petter Brodin研究团队在Nature上发表了题为“Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment”的研究论文，对23名跨性别男性进行连续的血样采集并系统性分析描述了免疫学特征。研究人员们对23名18至37岁之间开始接受睾酮治疗的跨性别男性进行了血样采集，采样时间包括治疗前、治疗3个月后和治疗12个月后，并分析了血浆蛋白、免疫细胞表型和体外免疫细胞功能反应。首先研究人员确认血清中的睾酮浓度增加到男性参考范围值，雌二醇和黄体酮浓度则有所下降。进一步RNA测序结果显示，IFN-α信号减少，NF-κB和TNF信号通路上调，表明性腺类固醇在调节I型干扰素（IFN-I）/TNF交叉调控中发挥了重要作用。进一步通过质谱流式细胞术和单细胞RNA和单细胞ATAC测序，研究人员揭示了激素治疗后的免疫学特征，包括：1）总白细胞数量没有显著变化。但浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）、CD8 粘膜相关恒定T细胞（CD8+ mucosa-associated invariant T cells, CD8+ MAITs）和CD24+CD8+中央记忆T细胞（central memory T cells, TCMs）等。pDCs不仅数量减少，并且其表型和功能发生了变化，CD81的表达增加，与I型干扰素相关的基因表达减弱；2）单核细胞的I型干扰素反应减弱，TNF反应增强；3）单核细胞和T细胞中SLAMF7受体上调，这可能通过自分泌回路增强TNF反应；4）研究通过使用雄激素受体抑制剂和雌激素受体降解剂，探讨了睾酮和雌二醇的相对作用。结果显示，雄激素信号在调节免疫反应中起关键作用，特别是在抑制I型干扰素反应和增强TNF反应方面；5）未观察到CD4/CD8 T细胞比例有明显变化，但未观察到显著下降，表明这些变化可能更多由遗传因素决定，而非激素；6）单核细胞分泌的IL-6、TNF、IL-15和IL-12B上调，可能激活NK细胞和CD8+ T细胞中的细胞毒性功能基因（如GZMB、PRF1和NKG7），以及NK细胞中的IFN-γ；7）T细胞和NK细胞中的NFκB结合位点的转录因子活性增加，但在B细胞或髓系细胞中未观察到这种变化；8）双氢睾酮（DHT）预处理能够增强CD56dim NK细胞中的IFN-γ反应，而雌激素信号的丧失则不会有相同的效果。表明睾酮通过增强NK细胞和单核细胞之间的相互作用，进一步激活TNF和IFN-γ的循环。总的来说，研究人员发现雄激素睾酮能够调节I型干扰素和TNF之间的交叉调控轴，通过功能性减弱I型干扰素在pDCs和单核细胞中的反应来实现的。相反，睾酮增强了单核细胞中IL-6、TNF、IL-15和IL-12B反应，进一步增强下游NFκB通路，并增强主要在NK细胞中发生的IFN-γ反应。这些在跨性别男性中的发现得到了公共数据集中性别差异反应的验证，并展示了性激素对人类免疫系统的动态调节，这对接受激素治疗的个体的健康以及我们理解顺性别个体中的性别差异免疫反应具有重要意义。https://doi.org/10.1038/s41586-024-07789-z1. Brodin, P. Immune determinants of COVID-19 disease presentation and severity. Nat. Med.27, 28–33 (2021).
2. Klein, S. L., Marriott, I. & Fish, E. N. Sex-based differences in immune function and responses to vaccination. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 109, 9–15 (2015).
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