喷嚏和咳嗽是基本的呼吸道反射，作为机体的防御机制，能够将侵入呼吸道的刺激物或异物排出。病理性喷嚏和咳嗽常伴随多种呼吸道病毒感染和过敏相关的疾病，严重影响患者的日常生活。初级感觉神经元是机体外感受和内感受的主要媒介，它们通过外周轴突上的膜离子通道或受体，检测机械、温度和化学刺激，并通过中枢轴突将信号传递至中枢神经系统（脑或脊髓）进行整合和反应。团队之前的研究首次描绘了化学性和过敏性喷嚏反射的肽能神经通路，发现TRPV1+/NMB+ 鼻黏膜感觉神经元介导化学性和过敏性喷嚏反射【1】。然而，TRPV1 和 NMB 表达于多种转录和功能上不同的初级感觉神经元亚群，目前尚不清楚具体是哪类鼻黏膜感觉神经元亚群编码喷嚏反射。与喷嚏反射类似，咳嗽反射也是一种以痉挛性空气排出为特征的呼吸反射，主要是由支配下呼吸道的迷走神经感觉神经元介导。这两种反射均可由常见气道病原体、过敏原和刺激物（如气流、辣椒素、组胺）引发，且作为呼吸道的保护机制。然而，目前尚不清楚喷嚏和咳嗽是否由共同的感觉受体和分子神经传递机制介导。
2024年9月6日，美国圣路易斯华盛顿大学医学院刘琴团队（刘琴课题组讲师姜浩武和博士后崔欢为共同第一作者，刘琴教授为通讯作者）在Cell上发表了题为 Divergent sensory pathways of sneezing and coughing 的研究论文。该研究揭示了喷嚏和咳嗽由不同的感觉受体引发，并通过不同的神经通路传递，首次在分子和细胞层面揭示了喷嚏和咳嗽存在不同的感觉神经通路。
喷嚏反射是由支配鼻黏膜的初级感觉纤维引发。研究人员通过多种转基因荧光报告小鼠，结合轴突示踪，筛前神经（提供鼻粘膜感觉分支）的逆向示踪和单细胞RT-qPCR技术，发现有多种感觉神经元亚群支配鼻粘膜。在体行为学筛查表明，只有密集支配鼻粘膜的 MrgprC11+ MrgprA3- 三叉神经感觉神经元可以介导喷嚏反射。进一步的研究表明MrgprC11+ 鼻黏膜感觉神经元是一类在转录和功能上定义的亚群，并可以介导多种鼻粘膜刺激物、过敏原和流感病毒诱发的喷嚏反射，构成了“喷嚏神经元”的核心群体。在神经环路层面，应用轴突示踪，逆向示踪，脑干神经电生理记录，原位杂交和基因沉默等技术，研究人员揭示MrgprC11+ 鼻粘膜感觉神经元同脑干喷嚏反射诱发区NMBR+ 神经元存在结构和功能上的突触联系，并通过释放神经肽 NMB 去激活喷嚏反射诱发区的 NMBR+ 神经元，介导喷嚏反射信号的传递。
咳嗽反射可以由支配气管的迷走感觉神经元启动和介导。研究人员首先利用咳嗽诱发剂（氨水，柠檬酸和缓激肽）刺激气管可以诱发咳嗽的特点，建立了新的小鼠咳嗽模型，并鉴定出小鼠咳嗽反射的特征性呼吸和音频模式。研究发现，在支配气管的外周感觉神经元亚群中，虽然 MrgprC11+ 感觉神经元也支配气管，但通过新建立的咳嗽模型，结合药理学和化学遗传学方法，结果显示MrgprC11+ 感觉神经元并不介导咳嗽反射。相反，研究人员鉴定出密集支配气管的SST+ 迷走感觉神经元可以介导化学性咳嗽反射，而不影响喷嚏反射。该研究揭示了喷嚏和咳嗽间意想不到的感觉差异。在神经环路层面，研究表明支配气管的感觉神经元直接投射到脑干的孤束核（the nucleus tractus solitarius, NTS），主要与孤束核内对生长抑素（somatostatin，SST）敏感的神经元而非 NMBR+ 神经元形成突触：消融对SST敏感的 NTS 神经元可诱发自发性咳嗽，而消融对 NMB 敏感的 NTS 神经元并不影响咳嗽的发生。综上所述，该研究发现喷嚏和咳嗽分别由不同的感觉神经元群体介导，MrgprC11+ 鼻粘膜感觉神经元作为“喷嚏神经元”的核心群体，广泛介导喷嚏反射，而SST+ 气道迷走感觉神经元介导化学性咳嗽反射。在神经环路水平，喷嚏和咳嗽通过不同的神经通路传递和调节。这项研究为呼吸道病毒感染和过敏中喷嚏和咳嗽的症状管理提供了新的思路和潜在的神经药物靶点。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00900-01. Li, F., Jiang, H., Shen, X., Yang, W., Guo, C., Wang, Z., Xiao, M., Cui, L., Luo, W., Kim, B.S., et al. (2021). Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem. Cell 184, 3762-3773 e3710. 10.1016/j.cell.2021.05.017.
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