专栏名称: 药事纵横

药事纵横是一个由多位制药精英联合创办的媒体平台，旨在分享与传递药品研发、生产和注册中所涉及的技术、经验和情报，欢迎关注和投稿！投稿请发[email protected]

粉末直压工艺研究要点与粉体学性质表征重要性

药事纵横 · 公众号 · 药品 · 2021-03-02 08:00

正文

粉末直压工艺由于其工艺操作简单，有极好的经济优势；成功避免的湿热的介入，提高制剂稳定性；新型药用辅料的流动性和可压性使压片物料混合均匀性和片剂成形性满足要求。但是，由于粉末直压工艺缺少了制粒工序的加持，对API以及所用辅料的粉体学性质就提出了高要求。

API与辅料参与制粒后的优势与特征：

1、改善药物与原辅料流动性，减小片重差异；

2、对剂量小的药物，通过制粒提高含量均匀度；

3、制粒时所加入的黏合剂（如羟丙甲纤维素、聚维酮等），可提高颗粒的可压性；

4、制成的颗粒松密度提高，使空气易逸出，减少裂片现象；

5、避免粉末分层，使片剂中各成分含量均匀；

6、减少粉尘。

一般情况下，新型药用辅料在新药研发中获得了广泛的使用，辅料的流动性及可压性都是极其优良，完全满足粉末直压的要求。对于粉末工艺广泛应用的限制步骤来源于API所具有的性质，而且API在处方中的占比，对于压片物料的粉体学性质影响也极大，这些最终将影响新药是否可以选择粉末直压工艺。

一般情况下，对于小规格制剂，API占比较小且API通常需要进行微粉化处理，当API混和均匀性和稳定性满足要求的情况下，使用新型药用辅料很容易制备粉体学性质良好的压片物料。对于大规格制剂，API占比较高，如果API表面圆整，自身流动性良好，无静电，不聚集，粉体学性质极佳，完全可以辅料混合获得粉体学性质极佳的压片物料直接压片；可是当API自身形态呈现针状或者其他不利于流动的形态，由于其所占处方量较大，很难通过少量辅料去改善其性质，故不推荐使用粉末直压工艺。

有人把制剂开发比作建造房子，API分子可能作为房子的最基本单位，由于其分子构成的官能团以及基本框架的迥异，API分子理化性质也千差万别，开展API处方前研究（分子量、熔点、氢键、溶解性、LogP、pKa等）变得尤为重要；当API分子以不同的姿态呈现多晶型，API分子组装形式的参差，又会呈现迥异于其他的性质，稳定型或无定型，这是一个问题；随着房子的不断建设，在电子显微镜下，药物颗粒或粒子，或以针状，或以棒状，或以块状存在，表面或光滑圆润，或棱角分明，或毛躁不堪，结合镜下形态特征，测定其粒径；等到了粉末阶段，这才是我们看得见，摸得着的时刻，这个阶段粉体学性质直接（当选择粉末直压工艺时，API直接参与构成压片物料，其粉体学性质优劣将影响辅料种类与用量，API+辅料组合将直接决定压片物料粉体学性质，直接决定片剂质量是否符合生产要求。）或间接（当选择湿法制粒或干法制粒，在一定程度上，消弭了API作为一个单独个体的粉体学性质的影响，制备中间颗粒性质将决定片剂的质量）影响最终产品的质量。

建造的房子稳不稳健不仅取决于每一片砖瓦，还受水泥钢筋错综复杂的关联，制剂开发亦是如此。一个制剂去发挥作用，不仅取决于API分子与作用靶点的结合，抑制其活性，还依赖于所用辅料，所用工艺的影响。无论是QbD以始为终的想法，还是化学中结构决定性质基础，无不契合了“合抱之木，生于毫末；九层之台，起于垒土；千里之行，始于足下。”的伟大思想。在制剂开发中，我们会通常会充分考察API的理化性质，开发溶出，进行处方工艺的筛选，可是，在处方工艺的开发过程中，粉体学表征的重要性似乎还没有获得足够的重视。从API分子→晶型→颗粒→粉体→制剂的逻辑看来，粉体学性质架起了从分子特征到最终制剂质量的桥梁，粉体学性质会由API的特征所决定，同时它将决定制剂的质量。

举例：在粉末直压工艺中，压片物料的流动性十分的至关重要。因为粉体学性质不是粉体所固有的性质，当测试环境，测定装置的稍有变化，就很大的影响测定的结果，所以粉体的流动性，通常不是通过一个参数去表征。

休止角是表征流动性的最常见，也是比较容易获得的参数。一般而言，休止角越小，摩擦力越小，粉体的流动性越好。如果粉体的休止角α<30º，其流动性好；若粉体的休止角α>40º（或45º），则流动性差，需采取措施保证分剂量准确。但在实际生产中，休止角α<40º就可以满足生产要求。

但是，是不是随便找一个漏斗，再准备一个铁架台，铁架台地下放一个蒸发皿，这应该是很多试验室操作这个试验采取的装置吧，那么，这个装置是不是就能测定休止角了？

其实，测定休止角与这个测定装置影响特别大，尤其是漏斗高度和底盘的直径大小。一般来说，高度越高，粉体往下冲击的速度和力道越猛，休止角有变小的趋势；而地盘直径越小，休止角就越大。目前对于休止角的测定尚且没有规范性的测定标准。

一般推荐步骤：

a.带有突起边缘的固定底盘上构建休止角--底盘保留一层粉末

b.粉末流下时，小心移动漏斗高度，避免振动--便于形成对称圆锥体

c.漏斗移动时，从出口到粉堆尖距离保持2~4m--以防冲力产生；

d.休止角不适合用于不能形成对称锥形堆，或不可重现的粉体；

e采用测得锥形粉堆高度H，用方程计算体止角。

休止角与粉体流动性好坏的关系：

式子(1)根据休止角与粉体流动性好坏的关系，就能准确表征出粉体的流动？显然不是，这样豪森比与压缩度也参与去预测粉体流动性。

这个时候，准确测定粉体的堆密度与振实密度就变得十分重要。对于堆密度的测定，最常见的就是使用量筒进行测定，根据物料量，选取一个合适容积的量筒，在天平上去皮，缓慢的向量筒中加入待测物料，然后读取物料体积并称量量筒+物料的重量，这样我们就得到了堆密度，而振实密度呢，通常使用振实密度计。

压缩度与豪森比与粉体流动性之间的关系：

BT-1001智能粉体物性测试仪：对于上述测定过程，我们是有几个需要关注的地方，比如量筒的体积大小的选取，美国药典一般推荐250ml，物料量较少，可以使用100ml，物料太少可能会影响测定的准确性以及重现性；振实密度测定时震动的频率以及次数，这个也会对数据重现性造成影响，有的实验人员，直接用手去振实量筒，也是挺拼的。

智能粉体这种仪器就在一定程度上规避掉了个人主观因素对于测定结果的影响。使用一个固体体积的量杯，装满物料，使用刮板刮去多余物料，前后称量空杯以及装满物料后杯子重量去计算堆密度，而振实密度测定也是固体杯子体积，外加一个延展杯，加入过量的物料去振实，振实后移去延展杯，刮去多余物料，前后称量空杯以及装满物料后杯子重量去计算振实密度。

随着新型科技的发展，粉体学测定也更加的先进化与科学化。FT4在最初设计时，主要是用来表征粉末的流变，或者流动性质。在附件以及测试方法进行不断的完善下，FT4现在已经发展成为一台多功能粉末测试仪器。除了用来测量粉末流动阻力的动力学测试，FT4还拥有测量剪切强度的剪切盒（Shear Cell），和量化粉末在加工设备器壁滑动难易程度的壁面摩擦套件，以及测量包括粉末密度、压缩性和透气性等整体性质的附件。这一系列的测试能力让FT4成为一台真正意义上的多功能粉末测试仪，也是目前世界上用于了解粉末行为的最全面的测试仪器。

而剪切池法作为粉体流动性表征新技术,也写进了美国以及欧洲的药典。通过对于剪切应力和主应力的测定，可以得到流动因素ffc（flow factor）。

粉末直压工艺研究要点与粉体学性质表征重要性

正文

请到「今天看啥」查看全文