ACS Nano丨哈尔滨医科大学徐万海等团队合作制备可级联激活的纳米药物系统增强膀胱癌的超声化疗效果

iNature · 公众号 · · 2024-12-23 10:28

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超声化疗（SCT）通过超声触发活性氧（ROS）的过量产生和化疗药物的受控释放，已成为一种强大的癌症治疗方式。然而，在ROS生成过程中实现化疗药物的时空受控释放仍是一项巨大的挑战。

2024年12月17日，哈尔滨医科大学徐万海、新加坡国立大学陈小元和You Qing、武汉理工大学程冬炳共同通讯在 ACS Nano 在线发表题为 “ Cascade-Activatable Nanoprodrug System Augments Sonochemotherapy of Bladder Cancer ” 的研究论文。 该研究开发了一种级联激活的纳米前药（CAN）系统，将可逆共价希夫碱与缺氧激活喜树碱（CPT）前药混合。

简而言之，氟化CAN系统在水条件下自组装成纳米颗粒，可以穿透深部肿瘤，为超声触发的ROS产生提供足够的氧气。因此，纳米颗粒通过提高耗氧量大大加剧了肿瘤微环境（TME）的缺氧。而加重的缺氧反过来又充当了一个正放大器，促进Azo-CPT前药的肿瘤特异性CPT释放，从而弥补了声动力学疗法（SDT）的治疗效果不足。在此基础上，作者观察到在膀胱癌细胞系（T24）中，与游离CPT相比，CAN系统的半数最大抑制浓度（IC50）显著降低，约为3.5倍。此外，CAN系统显示出有效的抗肿瘤功效，副作用减少，在各种小鼠模型中T24肿瘤有效消退和根除。 总之，CAN系统通过结合不同的化疗药物，具备给膀胱癌临床治疗带来变革性发作的潜力。

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，主要通过经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）治疗。为防止癌症恶化和复发，建议在TURBT后进行膀胱内滴注治疗，以避免化疗药物的全身毒性。然而，临床化疗药物固有的缺点，包括尿路上皮摄取不良、特异性弱、化疗耐药和严重的局部毒性，限制了治疗效果，导致膀胱癌复发率5年内高达78%。在此基础上，膀胱癌的总体预后在过去三十年中保持不变，使得膀胱癌成为所有癌症类型中治疗成本最高的癌症。 因此，开发一种能够增强治疗效果，且副作用较小的替代治疗方式将在改善膀胱癌患者的治疗结果方面发挥重要作用。

超声化疗（SCT）利用超声（US）触发ROS的过量产生，从而对肿瘤造成氧化损伤并增加局部药物输送，已成为癌症治疗的有效方法。 与需要使用光而导致组织穿透深度有限的光动力疗法（PDT）相比，SCT在肿瘤组织中具有更深的渗透能力，能够有效治疗大肿瘤或深部肿瘤。SCT增加了肿瘤中化疗药物的含量和保留时间，同时最大限度地减少了对健康组织的副作用，成为膀胱癌常规化疗的潜在替代方式。 据报道，超声化疗纳米前药的连续激活可增强治疗分子跨生理屏障的肿瘤递送，但在SCT期间实现化疗药物的高度时空受控释放仍是一项巨大挑战。

图1 CAN系统携氧、促ROS产生和缺氧响应CPT释放（摘自 ACS Nano ）

该研究提出了一种利用可逆共价希夫碱与缺氧激活CPT前药混合的CAN系统。在水溶液中形成的自组装和氟化CAN纳米颗粒，通过提高聚合物与细胞膜以及静脉注射时内体/溶酶体膜之间的亲和力，具有深部穿透肿瘤和胞质递送的优势。随后，CAN纳米颗粒增强了肿瘤中的氧气可用性，促进超声触发的ROS产生，从而增强了CPT的缺氧激活释放，最终增强膀胱癌的SCT疗效。在此基础上，CAN系统可以实现有效的肿瘤递送和抗肿瘤效果。与CPT相比，CAN系统减少了SDT加重肿瘤缺氧导致的副作用和对膀胱的局部毒性，从而特异性激活CPT释放。作者预计，利用模块化分子修饰，该研究提供的新方法能够成功实现SDT期间化疗药物的时空控制释放，从而改善膀胱癌的临床治疗。 重要的是，CAN系统的灵活性允许各种功能药物的偶联，具有为各种癌症的临床治疗带来重大转变的巨大潜力。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12967

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