新技术打开液体活检未来应用的新窗口

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近日，来自麻省理工学院、哈佛大学、丹娜法伯癌症研究所、麻省总医院的研究者在Nature Communications期刊发表的一项研究“Scalable Whole-Exome Sequencing of Cell-Free DNA Reveals High Concordance with Metastatic Tumors”称， 将近90%的肿瘤基因特征可以通过全外显子组测序在血液样本中检测到，并且该方法可以用于49%的晚期癌症患者 。研究之所以引发热议，一个重要的因素是团队开发的cfDNA检测方式实现了超低通量的全基因组测序（ULP-WES），极具成本效益。

本文的通讯作者之一，Broad研究所的Viktor Adalsteinsson博士称，我们最终的希望是通过血液活检来尽力搜索和表征肿瘤，哪怕是最小的肿瘤残留物，并且由于肿瘤能进展为晚期癌症，形成耐药性或转移性癌，我们希望可以在关键的时间点介入，决定哪种治疗方法适合患者。

侵入性手术活检操作起来比较困难，尤其当肿瘤位于的位置难以进入时，并且这类检测方法对患者来讲痛苦且昂贵。而具有广阔前景的检测和分析患者血液样本中癌症DNA的替代方法正在兴起。液体活检正蓄势待发，有望克服传统活检的问题。液体活检可以让医生实时追踪疾病进展和治疗情况，帮助研究者了解肿瘤是如何对治疗产生抗性的。

机体当中的细胞，包括肿瘤细胞通常在它们死亡的时候会将DNA片段释放入血液。临床医生将这些血液中的cfDNA收集起来，然后对这些来源于癌细胞的片段进行检测和全面的剖析。

目前， 从DNA片段中收集全外显子组需要血液样本中至少有10%的肿瘤DNA，但血液中肿瘤DNA片段因人而异 。由于这种差异，研究组首先需要一种无偏向性的方法来检测癌症DNA的水平，然后再进行全外显子组测序。目前许多液体活检方法是通过筛查已知的癌症相关基因突变来检测肿瘤DNA，而这些目标测序可能会漏掉没有那些突变的癌症。

在这项研究中，研究者开发了一种名为ichorCNA的工具，该工具可以分析癌症基因组中普遍存在的突变模式，捕获携带已知和未知突变的癌症 。此外，研究者还着重检测了癌细胞中低于或高于正常细胞中拷贝数的DNA片段。研究组总共测试了来自520位转移性乳腺癌或前列腺患者的1439例血液样本。

通过使用该方法，研究者发现在33%到49%的转移性乳腺癌和前列腺癌患者中，肿瘤DNA由含量大于10%的cfDNA组成——足够对cfDNA进行全外显子测序。

Viktor Adalsteinsson博士称：“我们的研究证明我们可以稳妥地从血液中获得癌症全外显子组；它与肿瘤活检相匹配——并且对相当一部分转移性癌症有用。 ”“这项验证说明我们可以使用血液活检在转移性癌症患者中寻找疾病的大规模基因组特征。”

为了确定cfDNA的测序是否与组织活检的测序具有相同水平，研究组对41位患者进行进一步分析，将手术切除的肿瘤组织测序结果与cfDNA全外显子测序数据比较，发现血液全外显子组测序和组织活检的基因数据在某些基因特征上有很大程度地匹配，例如，克隆性体细胞突变匹配度有88%，拷贝数变异匹配度有80%。

这些结果表明血液样本中cfDNA的全外显子测序可以作为许多患者的转移性肿瘤组织测序的潜在替代方法。

这项技术能够让我们追踪癌症的动态变化，了解耐药性的演化，或转移状态的发展，这是手术活检无法做到的 。现在，我们对于血液中的肿瘤DNA的精确测量和质量控制有了一个框架，使得血液活检的基因组分析拥有高的精准性。

这项新的研究改进了血液活检的分析流程，使其能够在更大的范围内开展。 研究者正在积极地将这项成果应用于数千名无法获得肿瘤样本的转移性癌症患者身上。