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姜雪峰课题组：无机高价硫盐介入的还原偶联

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2019-11-10 07:00

正文

▲第一作者：孟莹莹 ;通讯作者：王明, 姜雪峰

通讯单位：华东师范大学

论文DOI：10.1002/anie.201911449.

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本文发展了一种无机高价硫盐介入的多组分还原偶联方法，“自由组合”，一步广谱、高效构建砜类结构。“双活化兼容模式”的策略，成功避免了通常多组分偶联反应中难以避免的多种自偶联副产物，同时实现了分子内和分子间反应体系的广泛兼容。分子间，可用于糖、甾体、氨基酸和肽等生命分子的链接；分子内可用于构建 5-14 元环的高势能中大环砜类结构；并且，4 个含砜上市药物分子也用该法快速、高效一步构建。

背景介绍

二氧化硫，作为空气四大核心污染物之一，一直是环境治理的重点任务。尽管近年来，随着环保意识和监管的加强，我们国家二氧化硫排放量成下降趋势，但每年仍有近两千万吨的排放量。但是，我国二氧化硫的平均使用量每年仅有 41 万吨左右，使用量只有排放量的 1.6 %。而另一方面，该结构却是医药农药、有机材料中广泛存在的砜的等当体。

一面是广泛的有用性，一面却是危害的废排放，如何突破这一科学与生产的矛盾，就需要建立从无机硫向有机硫转化的广谱途径（《Sulfur Chemistry》, Editor: X. Jiang, Topics in Current Chemistry , Springer, Berlin, 2018 ）。如图1 所示的例子，就是部分代表性的已上市含砜小分子药物。传统合成砜类化合物需要相应的硫醚在强氧化条件下来实现，强氧化条件与底物官能团的低兼容性阻碍了绿色化学途径的设计。因此，发展一种将废弃二氧化硫转化为高附加值砜类化合物的方法将具有重要科学意义。

▲图1

研究出发点

还原偶联反应，由于不需要预制备金属有机试剂（包括硼试剂、格式试剂、锂试剂、硅试剂等）的优点，受到广泛的关注和研究。如果借用该法，使用两种不同的卤化物再与无机高价硫盐三组份“自由组合”，我们就可以得到千变万化、各种各样的砜类结构。然而，如何让惰性的无机硫盐参与还原偶联？如何避免还原偶联中多种自偶联副产物的生成？如何避免多组分反应中的顺序匹配？这些难点与挑战阻止了这个化学的前进（图2）。

最近，利用二氧化硫三中心四电子的结构特点和硫中心孤对电子容易被激发成自由基的特性，华东师范大学姜雪峰小组使用多种活化模式分别活化二氧化硫自由基、烷基自由基和芳基卤化物，从而规避多组分还原偶联反应中可能出现的四种自偶联副产物，最终实现无机高价硫盐介入，的多组分还原偶联反应，用于构建高复杂度官能化的砜类化合物（ Angew. Chem. Int. Ed. 2019 , 58 , DOI: 10.1002/anie.201911449.）。该策略的关键是催化体系中多活化模式共存时的互不干扰：金属还原剂引发烷基卤化物形成烷基自由基，钯催化剂活化芳基卤化物，而二氧化硫的强自由基性和与金属的配位性来“牵手”烷基和芳基，最终构建多样性砜化合物。

▲图2

图文解析

▲图3

采用这种新型活化模式下的多组分还原偶联反应，可以由简单、易得的芳基和烷基卤化物同时构建分子内和分子间砜类结构。分子间反应可用于连接糖、甾体、氨基酸和肽等生命分子；分子内反应可用于构建5-14元环高构象能的环状砜。同时，抗精神病药氨磺必利（amisulpride）、环氧化酶-2 抑制剂罗非昔布（rofecoxib）、小分子抗肌萎缩蛋白调节剂 ezutromid 以及罗氏的广谱细胞癌变药物维莫德吉（vismodegib），这四个含砜骨架的上市药物分子也均可利用这个方法快速、高效地在最后一步引入砜结构，就可以避免“臭硫源”和“强氧化”的非绿色转化出现。

▲图4

用含三元环的烷基溴化物来进行自由基钟实验，发现了三元环开环生成烯烃的砜产物，从而证明该反应中烷基自由基中间体的存在（图4a-1,2）。另外通过控制实验发现，标准反应条件下不添加钯催化剂，芳基卤化物无法活化，但是烷基自由基与二氧化硫自由基的激发活化完全不受影响，可以观察到对称的烷基砜产物生成（图4a-3），这证明了反应体系中不同活化模式的兼容、互不干涉。

通过动力学实验发现烷基卤化物、无机高价硫盐和钯催化剂分别是0.188 级、0.173 级和 0.127 级反应，而芳基卤化物是 1.008 级反应，可以看出芳基卤化物的浓度对反应速率起到决定作用，从而说明芳基卤化物参与的氧化加成是该反应的决速步（图4b）。根据这些机理研究，提出了该反应可能的钯催化循环与自由基偶联的可能机理过程。首先，烷基卤化物在还原剂作用下形成烷基自由基，再与无机高价硫盐释放出的二氧化硫偶联获得烷基砜自由基，该自由基中间体被还原成烷基砜阴离子之后，再与芳基卤化物氧化加成之后得到的二价钯中间体发生离子交换，最后还原消除即可得到目标产物砜并再生钯催化剂（图5）。

▲图5

总结与展望

该催化体系采用还原偶联的方式，实现了简单芳基卤化物和烷基卤化物方便快捷构建高复杂度、多官能化砜类结构，避免了传统使用预制备金属试剂偶联构建砜的弊端。由有害的二氧化硫气体制备而来的无机高价硫盐作为二氧化硫替代物不仅为广谱含砜骨架药物研发提供了高效构建策略，同时也为生命分子的高兼容“桥联”提供了手段，这将成为“变废为宝”的重要绿色化学途径。与此同时，该催化体系发展的无机高价硫盐活化方式将为构建更丰富类型的砜类结构提供新的启发。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201911449

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姜雪峰课题组： 无机高价硫盐介入的还原偶联

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