EBMT大咖访谈丨胡晓霞教授：聚焦白血病整体治疗，解析瑞金移植团队研究成果

伴随染色体inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)易位的急性髓系白血病（AML）可形成 CBFβ::MYH11 融合基因，这类AML被归类为核心结合因子白血病（CBFβ-AML）。尽管根据NCCN指南和ELN危险度分层，CBF-AML属于预后良好组（尤其在接受强化疗时），但仍有约30%~40%患者复发。目前，CBFβ-AML最佳移植时机尚不明确 。

本研究为多中心、回顾性研究。纳入2015年3月至2023年8月期间确诊的175例伴有 CBFβ::MYH11 -AML病例。入组标准包括：（1）预期生存期≥3个月；（2）病历资料完整。通过多参数流式细胞术（MFC）检测骨髓（BM）中的可测量残留病（MRD），并采用定量聚合酶链反应（qRT-PCR）及二代测序技术评估 CBFβ::MYH11 转录本水平及其他伴随突变。MFC-MRD阳性定义为骨髓中原始细胞≥0.01%；若骨髓中 CBFβ::MYH11 转录本（以CBFβ::MYH11/ABL1拷贝数比值表示）较治疗前下降<3-log，则判定为分子学MRD应答不佳（Mol-MRD阳性）。

共有135例可评估患者，根据后续治疗方式分为两组：化疗组（n=61）和allo-HSCT组（n=74）。Allo-HSCT组的3年EFS显著优于化疗组（89.1%比69.6%， P =0.044），但两组的3年OS无显著差异（92.3%比87.9%， P =0.9）。巩固治疗2个周期后MFC-MRD阳性和/或Mol-MRD阳性患者，化疗组与allo-HSCT组的3年OS均无统计学差异（50%比91%， P =0.3；90.9%比91%， P =0.7）。酪氨酸激酶信号通路相关基因 （KIT/FLT3/RAS） 突变频率最高，但治疗方式（化疗或allo-HSCT）对伴随 KIT D816 、 KIT D419 及 FLT3-ITD 突变的 CBFβ::MYH1 AML患者的长期生存均无显著影响。此外，CR1对比CR2期接受移植的患者，其3年OS亦无显著差异（91.2%比80.8%）。

因此，allo-HSCT可进一步改善伴CBFβ::MYH11融合基因的AML患者， EFS但未显著提升OS。传统高危因素（如巩固治疗2个疗程后MRD应答不佳或不良突变）并未影响患者长期生存 。

异基因造血干细胞移植是治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的有效方法。然而，移植后复发（约50%）仍然是治疗失败的主要原因，特别是在移植前评估为可测量残留病灶（MRD）阳性的患者。贝林妥欧单抗（Blinatumomab，blina）是一种双特异性CD3和CD19单克隆抗体，通过引导细胞毒性T淋巴细胞裂解CD19阳性细胞来发挥抗肿瘤作用，显示出良好的临床疗效。然而，blina桥接移植是否可以改善MRD阴性的B-ALL患者的预后尚不清楚。

研究纳入了在2021年5月至2024年7月接受同种异体造血干细胞移植的133名MRD阴性B-ALL患者，分为三组：A组（仅接受化疗后MRD阴性，n=47），B组（化疗后MRD阳性并使用blina后MRD阴性，n=54）， C组（化疗后MRD阴性并使用blina巩固，n=32）。

与C组患者相比，A组患者移植前接受了更多周期的巩固治疗。B组患者表现为更差的预后，51.9%（n=28）的患者为复发/难治性（R/R）B-ALL，且29.6%（n=16）的患者在一个周期诱导化疗后未能达到完全缓解。57.4%（n=31）的B组患者接受至少2个周期治疗从而达到MRD阴性。三组患者1年总生存率为97.9%比88.3% vs. 90.2%（ P =0.28），无病生存率为78.6%比73.8% vs. 79.8%（ P =0.70）；复发率为14.2%比19.8% vs.3.1%（ P =0.10）；非复发死亡率分别为0%比6.5% vs. 6.6%（ P =0.24）。

以上研究提示，MRD阴性的B-ALL无论是否在同种异体造血干细胞移植前桥接贝林妥欧单抗，其移植结局无差异；而R/R或持续MRD持续阳性的患者在接受贝林妥欧单抗桥接移植后可获得与化疗敏感的B-ALL患者一致的预后。因此，贝林妥欧单抗可优化B-ALL患者移植时机。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后去甲基化药物（HMA）维持治疗可降低急性髓系白血病（AML）患者移植后复发率，提高移植后生存结局。但哪些患者能获益于移植后HMA维持治疗尚不明确。

研究纳入2017年1月至2023年4月在8家医院接受异基因造血干细胞移植的469例高危AML患者。所有患者分为维持组（MT组，n=136）和非维持组（NMT组，n=333）。MT组患者中位维持治疗疗程为4（范围：2-6）次，维持开始的中位时间为移植后3.8（范围：2.8-5.9）个月。两组患者中位随访时间为28.2（范围：17.5-28.2）个月，MT组及NMT组患者移植后3年无事件生存率（EFS）为67.9%比52.1% （ P =0.005），复发率为20.0%比24.4% （ P =0.368），无复发生存（RFS）69.9%比58.8% （ P =0.032），总生存率（OS）为75.4%比67.5%（ P =0.041）。在多因素分析中，维持治疗是移植后独立保护性预后因素。亚组分析发现，伴有骨髓增生异常相关基因突变的患者从HMA维持治疗中获益最大（OS：HR 0.48 , P =0.008；EFS：， P =0.005)，且CR1合并MRD阳性的患者更为显著。此外，维持治疗也可改善有 KMT2A 重排或 BCOR 突变的CR1合并MRD阳性患者的EFS（HR 0.10， P =0.011；HR 0.01， P =0.031)。

以上研究结果提示，在异基因造血干细胞移植后予以去甲基化药物维持治疗可显著改善高危急性髓系白血病患者的长期预后，伴骨髓增生异常相关基因突变的患者获益最大。