专栏名称: 大叔快评

肿瘤学临床研究及制药企业研发评述

迷雾拨开，LEAP-012补足了多少循证缺口？

大叔快评 · 公众号 · · 2024-10-08 18:55

正文

作者 | 辰公子

来源 | 医界望远镜

肿瘤分期越早，患者预后越好，临床试验的周期越长，取得证据的要求越高。因此，尽管近几年晚期肝癌已逐步出现多种一、二线治疗方案，但中期肝癌的标准治疗仍主要依赖有几十年历史的TACE（Transcatheter Arterial Chemoembolization，经动脉化疗栓塞术）。

中期肝癌异质性较强，临床特征差异大，过去20多年时间肝癌的分期不断细化，其中BCLC分期更新了5次，4次都在中期肝癌部分进行了调整 ^[1] 。

另外，基于患者异质性的精准化治疗是患者取得最大化获益的基础，卫健委今年更新的《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》中已经较上一版提出了更明确的TACE精细化使用要求，强调TACE必须遵循规范化和个体化方案 ^[2] 。

随着系统治疗药物取得的爆发式突破，TACE联合系统治疗在人群、方案、时机上都存在巨大的探索空间，在临床实践中，全球专家也进行了各自的探索，但全球中心的大样本III期研究目前仅有EMERALD-1，提示TACE联合免疫序贯靶免联合治疗的潜在获益，而在TACE联合治疗上仍存在高级别证据的空白。

LEAP-012研究的重要意义之一，就是填补了这一中期肝癌证据的空白，从各个层面给中国的临床实践提供了参考证据。

试验设计

基于大样本量中国人群的方案探索

LEAP-012的试验设计在各个层面上都尽量追求科学严谨的同时，更接近临床实践 ^[3] 。

入组人群：中国患者比例高，病因复杂更贴合临床实践

研究共纳入480例患者，其中 中国患者比例高达43.3% ，与EMERALD-1 ^[4] 的11.7%相比，临床结果对于中国的临床实践更具参考价值。纳入的患者群体主要是中期不可切除肝癌，排除了门脉癌栓或肝外转移，对应BCLC A、B期。

这部分人群BCLC指南现在的推荐治疗方案包含了TACE和系统治疗，TACE是优先推荐，但 系统治疗的使用条件非常模糊 。

根据2022版BCLC指南：如果患者不符合“扩展肝移植标准”，也 不符合TACE预后最佳的标准，应考虑系统治疗 。对于包括弥漫性、浸润性、广泛肝脏受累的HCC患者，无法从TACE中获益，应推荐系统治疗，但 启动的时机尚不明确 。

同样，在中国指南中，虽然在CNLC IIb~IIIa期的治疗方案中提及了系统治疗，但由于缺乏强有力的循证证据，尤其是中国人群的循证缺乏， 系统治疗的启动时机也并不明确 。

治疗方案：探索新的系统治疗时机

入组的患者按照1:1随机分配接受TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗或TACE+安慰剂治疗。

重点是治疗的顺序。对于BCLC B期的患者，国内临床上主流的治疗方案还是先进行TACE，后续跟进系统治疗。系统治疗的时机上面写了，尚不明确。

先于LEAP-012公布研究结果的EMERALD-1 其治疗方案则存在较大差异，采用了起始TACE+免疫治疗，末次TACE结束后使用免疫+抗血管生成治疗。 看上去是三联方案，但其实方案类似于序贯，没有TACE+ICI+抗血管生成同时使用的时间 。

而LEAP-012研究则是将ICI与VEGF的使用时机大幅提前，TACE治疗的全程都与系统治疗联用，这对于临床来说是一次非常重要的探索。

人群分层：验证了“中国标准”

LEAP-012研究在BCLC分期的基础上，采用了“6 and 12”模型对肿瘤负荷进行分层。这是是由我国西安国际医学中心医院消化病医院执行院长 韩国宏教授团队 于2019年首先提出的， 专门针对TACE标准人群进行疗效预测的标准 。

而2020年LEAP-012研究启动级应用了这一评估标准，并纳入了分层分析， 很有可能是首个采用“6 and 12”分层的大型国际多中心III期临床研究，进一步推动了中国标准的国际化 。

去年，“6 and 12”也已被纳入美国肝病研究学会（AASLD）发布《2023肝细胞癌（HCC）治疗实践指南》，用于肝癌局部治疗规范的制定。

而从试验结果来看，根据“6 and 12”进行的分层也很好的预测了TACE基础上增加ICI+Tki的额外获益，是重要的临床指导。

显著获益，新方案诞生

虽然是初次的中期分析，但LEAP-012的研究结果给出的信息量很大，除了给出ORR（RECIST1.1和mRECIST两种评估标准）、PFS和OS这样的疗效数据以及安全性数据外，也公布了后续治疗方案的情况。而EMERALD-1研究目前还没有披露OS数据，前期的疗效能否转化成OS获益趋势是不确定的。

PFS方面 ，根据RECIST1.1评估的两组的mPFS分别为 14.6个月 vs 10.0个月（HR 0.66，p=0.0002） ，联合治疗组 显著降低疾病进展或死亡风险34% ，达到了PFS的主要终点。1年PFS率为62.2% vs 43.4%，2年PFS率为39.1% vs 27.9%。

各亚组也展现了一致的PFS获益。BCLC C期、ECOG评分1分、Child-Pugh评分较高的患者，可能是亚组样本量太小，数据异质性高，也可能由于身体基础条件较差，体现出的结果是接受LEAP-012这样强度较高的治疗方案时不能很好耐受，但不具有统计学价值。

OS方面 ，两组mOS均未达到，但 治疗组已展现出OS获益趋势 ，1年OS率为89.0% vs 83.1%，2年OS率为74.6% vs 68.6%，HR 0.80，p=0.0867。

OS亚组分析与PFS亚组的获益基本一致。比较特别的是“肿瘤负荷评分≤6”的人群，这部分患者显著的PFS获益竟没有转化成OS获益，可能是肿瘤负荷较低的患者本身进展较缓慢，使用TACE预后较好，后续治疗对OS产生的影响更大。而且HR正好卡在1.02，表明“6 and 12”的分层极为精准，这也是LEAP-012研究带来的临床价值。

另外，在中国，肝癌患者的中晚期占比巨大，同时由于“转化治疗”概念的推广及引用， 治疗方案的ORR及缩瘤方面的证据具有极大的意义 。

根据RECIST1.1标准（下图左），两组的ORR为46.8% vs 33.3%，PD率为6.8% vs 14.8%，DOR为12.6个月 vs 10.7个月。

而根据mRECIST标准（下图右），两组的ORR为71.3% vs 49.8%，PD率为3.4% vs 12.8%，CR率为56.1% vs 33.7%。超过一半患者完全缓解，PD率低至5%以下，有非常好的疾病控制。

这样的结果证明，对于中期肝癌的患者，LEAP-012的先系统后三联（TACE+ICI+TKi）方案具有极大应用潜力，在ORR、CR和mPFS的HR方面目前领先同类研究。

迷雾拨开，LEAP-012补足了多少循证缺口？

正文

请到「今天看啥」查看全文