由哈佛医学院的科学家领导的一项研究揭示了肿瘤细胞如何被抗癌药物影响的“隐性”变化，这为为什么患有同样癌症的病人对药物有不同的反应提供了新的见解。
10月30日发表在自然通讯上的研究成果，强调了提高药物疗效的策略，并促进协同药物组合的开发，以克服肿瘤逃避治疗的能力。
通过对600多种药物和乳腺癌细胞配对的分析，研究人员发现，对某些细胞来说，药物暴露会导致基因表达的显著变化，表明药物在靶标上的成功作用，而不会影响细胞的生长或存活。这似乎是由适应性抵抗机制引起的，当被发现时，可以被其他药物联合使用。
我们的研究结果表明，新的方法可以解决应付哪些患者应该接受哪种药物以及如何联合药物以最大化治疗效果的困难任务,高级研究作者彼得·佐尔格说。
他们与学院合作收集从细胞分子数据后药物接触研究药物反应的机制。
他们收集了6种不同的乳腺癌细胞系的基因表达数据，这些细胞系每一种都有109种小分子药物，它们分别是多剂量和时间点。细胞生长和生存是通过一个由Sorger实验室开发的方法来进行评估的，该方法可以纠正生长速度的变化，并使大规模的药物反应的比较更加准确。
总共研究人员确定了近8,000个基因表达特征，他们在不同的药物反应中进行了比较，包括细胞系、药物分类、生物学途径、细胞功能等等。在线上可以看到数据集的交互式可视化。
研究小组发现，细胞系似乎对药物有两种不同的反应。一组药物主要针对的是细胞周期、蛋白质伴随或DNA反应的机制，在所有细胞系中都有类似的反应模式。
第二组触发了特定于细胞类型的反应。不同的细胞类型以不同的方式对这些药物作出反应。这类药物主要针对的是由致癌突变引起的信号传导途径，例如，曲坦替尼和alpelisib，它们分别抑制了MEK和PIK3通道，并已获得fda批准或正在进行治疗某些乳腺癌的临床试验。
Sorger说:“我们发现，药物敏感的肿瘤细胞对某些类药物的反应和其他类药物的方式是非常不同的。”“这是意料之外的，它揭示了不同个体在肿瘤细胞中药物作用的基本但未被发现的差异，在这种情况下，乳腺癌是一样的。”
虽然大多数药物细胞系的基因表达与细胞生长和存活有关，但有一小部分，大约3%，有独特的反应模式。在这些病例中，药物暴露在肿瘤细胞的基因表达谱中引起了显著的变化，但没有持久的物理效果。
例如，一种雌激素受体阴性的细胞株，即bt-20，在单独给出的情况下，显示了对马替尼和阿尔培利西b的基因表达反应。在这两种情况下，细胞继续生长，即使暴露在高浓度的药物中。
然而，当两者结合时，这两种药物具有很强的协同效应，并在不同浓度的范围内导致细胞死亡。
另外的分析显示，暴露在某些种类的药物中会引起分子的变化，使bt-20细胞能够适应这种药物，使其效果更差。特马替尼似乎抑制了这种自适应的耐药性途径，从而增加了与之结合的药物的有效性。
基因表达谱分析使我们能够识别出在结合时可能有用的药物。如果我们只测量了细胞的生存，似乎每一种药物都是无效的，应该被忽视，”Marc Hafner说。
他补充说:“当这些药物暴露在其中一种药物的作用下，细胞就能应对，但当两者结合在一起时，反应就足以阻止细胞生长并导致死亡。”
这些例子强调了基因表达分析的价值，因为它揭示了药物敏感性和耐药性的微妙机制，并提供了在联合测试中哪些药物可能是最有效的线索。这种方法可以支持基于肿瘤独特的分子特性为病人开发个性化、精确靶向治疗的方法。
