探索大脑的新里程碑！《自然》封面专题：9篇论文首次绘制果蝇的完整大脑图谱

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▎药明康德内容团队编辑

今天，我们对大脑的认识进入了全新阶段！ 《自然》封面专题通过9篇论文展示了首个果蝇大脑的完整连接组。 这张包含了14万个神经元以及超过5000万个突触的图谱，让人们能以前所未有的视角研究大脑功能，并为绘制其他物种的大脑图谱奠定了基础。

▲最新一期 《自然》杂志封面 （图片来源： Nature ）

我们日常的一切行为与感觉都离不开大脑的活动模式，而大脑的活动模式又取决于神经元的连接方式。我们知道，神经元通过突触相连，突触使得神经元放电或是增强，或是抑制其他神经元的放电。要想深入理解大脑的工作原理，绘制大脑的所有神经元及连接，也就是创建所谓的“ 连接组 ”至关重要。连接组提供的不仅是任意单个神经元的精确信息，还有大脑回路组织方式的全局视角。

此前，科学家们已经绘制了线虫、海洋蠕虫幼虫以及海鞘幼虫的完整神经连接组，这些物种的连接组中包括了几百个神经元，但是并没有类似哺乳动物和人类大脑一样的脑半球结构，还难以称得上大脑图谱。

果蝇是生物医学研究中常用的模式生物，它们大脑中的神经元数量只有人类大脑的百万分之一，但却能表现出导航、学习、决策等一系列复杂行为。果蝇共享了60%的人类DNA，四分之三的人类遗传病在果蝇中对应，因此 果蝇成为了绘制神经回路完整连接组的理想起点。 2023年的一篇《科学》论文就绘制了果蝇幼虫的大脑连接组，包括了其中3016个神经元，连接数超过54万个。但相比之下，成年果蝇的大脑要复杂几个数量级。

▲ 成年果蝇大脑中有近14万个脑细胞，它们通过超过 5000 万个突触连接相连。 （图片来源：普林斯顿大学，FlyWire联盟的 Tyler Sloan ；参考资料[1]）

为了重建果蝇大脑的完整连接组，全球76个实验室共同建立了FlyWire联盟项目。该项目利用高分辨率电子显微镜扫描了果蝇大脑切片，并且利用其开发的精确对齐图像方法，通过人工智能自动重建神经元，并由世界各地研究人员与志愿者组成的团队进行人工数据校对。随后，FlyWire联盟整合了来自不同研究的数据，以识别突触并确定各个突触是兴奋性还是抑制性的。

最终，在该专题的一篇旗舰论文中，由普林斯顿大学领导的FlyWire团队 首次绘制了果蝇完整的连接组，其中包含了14万个神经元以及超过5000万个突触。 “人工智能计算的进步使得绘制整个大脑成为可能，这是AI推动神经科学发展的展示。”论文共同通讯作者，普林斯顿大学的Sebastian Seung教授表示。

▲ 果蝇连接组包含广泛的信息，从细胞类型和突触到神经递质与网络属性。 （图片来源：普林斯顿大学，FlyWire联盟的Amy Sterling和Julia Kuhl；参考资料[1]）

根据这份连接图谱，研究团队报告了对突触通路的追踪，以及从输入（感觉和上行神经元）到输出（运动、内分泌和下行神经元）的信息流动分析，这些信息流动横跨两个半球。论文指出，这项研究的技术和开放生态系统为未来在其他物种中进行的大规模连接组项目奠定了基础。

为了理解这个连接组，第二篇论文 为神经元类别、细胞类型和功能组提供了注释。

研究团队为每个神经元分配了一组与其形态和发育起源相关的标签。这项工作的重点是将每个神经元归类至一个“细胞类型”，也就是一组具有相似形态和连接的神经元，代表神经处理的功能单元。由此， 这项研究鉴定了超过8400种细胞类型，其中4581种是全新的细胞类型，它们主要来自先前研究的半脑以外的大脑区域。 这张神经元图谱是首个完整的果蝇大脑“零件清单”，并且可能是已知最大的细胞类型图谱。

论文指出，这项工作为果蝇大脑定义了一致的细胞类型图谱，并为全脑规模的比较连接组学提供了知识框架和开源工具链。

▲ 果蝇大脑连接组中 50 个最大的神经元 （图片来源：普林斯顿大学，FlyWire联盟的Tyler Sloan和Amy Sterling；参考资料[1]）

《自然》专题的其余7篇论文，展示了对最新连接组已经细胞类型图谱的进一步应用。

其中，论文“Neuronal parts list and wiring diagram for a visual system” 通过分析果蝇连接组，旨在完成视叶固有细胞类型的列表，以及明确控制其连接的规则。研究发现大多数新细胞类型包含10到100个细胞，并在视野中整合中等距离的信息。 研究还揭示了三种跨神经网类型家族，并利用连接性来推测细胞类型在运动、物体和颜色视觉中的功能作用。 这些发现展示了连接组细胞分类的优势。

论文“Network statistics of the whole-brain connectome of Drosophila ” 对连接组进行了统计分析，从而识别具有连接性的神经元。 研究发现果蝇大脑中具有大量高度连接的神经元，占连接组的30%。研究确定了可能作为信号“整合器”或“广播器”的神经元亚群，其中“整合器”接收大量信号输入，表明其整合了不同类型的信息；“广播器”的大量输出表明它们可能广泛传输信号，以协调不同回路的活动。

论文“Neural circuit mechanisms underlying context-specific halting in Drosophila ” 使用连接组来识别导致果蝇停止行走的神经回路， 解释了果蝇停止行走的两种基本机制。 第一种机制（“walk-OFF”）依赖于抑制特定下降行走命令的GABA能神经元，而第二种机制（“brake”）依赖于兴奋性胆碱能神经元，它们可以导致果蝇主动停止步行。研究发现，在两种行为环境中，果蝇以互斥的方式使用不同的停止机制：在进食期间使用“walk-OFF”机制来停止，而“brake”机制用于在梳理期间停止和保持稳定。

论文“A Drosophila computational brain model reveals sensorimotor processing” 使用连接组创建了一个计算模型，来模拟全脑范围内进食和梳理行为的神经回路特性。 作者重点研究了味觉处理的途径，并通过实验检验了该模型的164个预测，发现其准确率超过90%，表明基于连接组的模拟可以洞察大脑功能。

论文“Connectomic reconstruction predicts visual features used for navigation” 使用电子显微镜数据重建了前视路中的所有神经元。前视路由4个神经纤维网组成，其通过3类主要的神经元依次连接。这项研究对其中部分神经元进行了进一步的亚型归类，并推断出潜在的视觉特征。 这些信息为理解果蝇的导航系统如何编码、整合视觉信息奠定了基础。

而在论文“The fly connectome reveals a path to the effectome”中，为了获得果蝇神经系统的因果模型，研究团队提出了一种用于果蝇大脑线性动力学模型的估计器，该模型使用随机光遗传学扰动数据来估计因果效应，并使用连接组来提高估计效率。利用该工具， 研究发现主导回路仅涉及较少的神经元群体，其全脑动态是由大量彼此独立运作的小回路产生的，这意味着在果蝇中获得大脑的因果模型是可行的。

最后一篇分析论文“Predicting visual function by interpreting a neuronal wiring diagram”在果蝇视叶中，展示了利用神经元接线图预测功能的新方法。

综上， 这项工作定义了脑科学领域的全新里程碑，让人们得以研究大脑功能如何由大脑回路结构决定，为神经科学研究提供了宝贵的资源。 此外，作者总结道，用于构建果蝇大脑连接组的方法为未来其他物种的大规模连接组项目奠定了重要基础。

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参考资料：

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[5] Sapkal, N., Mancini, N., Kumar, D.S. et al. Neural circuit mechanisms underlying context-specific halting in Drosophila. Nature 634, 191–200 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07854-7

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[8] Pospisil, D.A., Aragon, M.J., Dorkenwald, S. et al. The fly connectome reveals a path to the effectome. Nature 634, 201–209 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07982-0

[9] Seung, H.S. Predicting visual function by interpreting a neuronal wiring diagram. Nature 634, 113–123 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07953-5

[10] Anita V. Devineni, A complete wiring diagram of the fruit-fly brain. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/d41586-024-03029-6

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