Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of TY-9591 (Deuterated Osimertinib Derivative) in Advanced EGFR-mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1 Dose-Escalation and Dose-Expansion Study
(Journal of Thoracic Oncology, IF: 21.1)
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Baohui Han, Jie Liu, Lin Wu, Yanqiu Zhao, Wei Zhang, Bolin Chen, Jianbo He, Jianhua Shi, Yanqing Liu, Zhe Zhang, Xiugui Chen, Yusheng Wu
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CORRESPONDENCE TO: [email protected]
This phase 1 study evaluated the safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of TY-9591 (asandeutertinib), a deuterated osimertinib derivative.
本1期研究评估了TY-9591（氘代奥希替尼衍生物）的安全性、药代动力学及初步疗效。
Patients with advanced EGFR-mutated (most commonly exon 19 deletions or L858R) non-small cell lung cancer (NSCLC) were enrolled. In the dose-escalation phase, TY-9591 was administered from 20 mg to 200 mg once daily to assess doselimiting toxicities (DLTs) and the maximum tolerated dose (MTD). In the doseexpansion phase, patients were treated with 80 mg, 120 mg, or 160 mg doses to further evaluate safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy.
纳入了晚期EGFR突变（最常见为外显子19缺失或L858R突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在剂量递增阶段，TY-9591逐渐从每日一次20 mg递增至200 mg，以评估剂量限制性毒性（DLTs）和最大耐受剂量（MTD）。在剂量扩展阶段，患者接受80 mg、120 mg或160 mg剂量的治疗，以进一步评估安全性、药代动力学和初步疗效。
A total of 105 patients were enrolled (dose-escalation: n=19; dose-expansion: n=86). During the dose-escalation phase, no DLTs were observed, and MTD was not reached. Treatment-related adverse events (TRAEs) were reported in 100 patients (95.2%), with 32 (30.5%) experiencing grade ≥3 TRAEs. The most common TRAEs were white blood cell count decreased (54.3%), neutrophil count decreased (46.7%), blood creatine phosphokinase increased (39.0%), and anaemia (39.0%). Pharmacokinetic analysis showed that TY-9591 had a favorable profile with reduced levels of active metabolites. During the dose-expansion phase (n=79), the median progression-free survival (mPFS) for first-line EGFR-mutated (exon 19 deletions or L858R) NSCLC was 21.5 months (95% CI: 17.3, 27.3), while confirmed objective response rate (ORR) was 85.9% (95% CI: 76.2, 92.7). In patients with L858R mutations (n=36), mPFS was 19.3 months (95% CI: 13.1, 23.5), and confirmed ORR was 86.1% (95% CI: 70.5, 95.3).
共纳入105名患者（剂量递增：19名；剂量扩展：86名）。在剂量递增阶段，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），且未达到最大耐受剂量（MTD）。100名患者（95.2%）报告了治疗相关不良事件（TRAEs），其中32名（30.5%）发生了3级及以上的TRAEs。最常见的TRAEs包括白细胞计数减少（54.3%）、中性粒细胞计数减少（46.7%）、肌酸激酶升高（39.0%）和贫血（39.0%）。药代动力学分析显示，TY-9591具有良好的药代动力学特征，活性代谢物的水平较低。在剂量扩展阶段（79名患者），初治EGFR突变（外显子19缺失或L858R突变）NSCLC患者的中位无进展生存期（mPFS）为21.5个月（95% CI：17.3, 27.3），客观缓解率（ORR）为85.9%（95% CI：76.2, 92.7）。在L858R突变患者（36名）中，中位无进展生存期为19.3个月（95% CI：13.1, 23.5），客观缓解率为86.1%（95% CI：70.5, 95.3）。
TY-9591 demonstrated a favorable safety profile and substantial efficacy in treating EGFR-mutated NSCLC, especially in patients with L858R mutations.
TY-9591显示出良好的安全性，并在治疗EGFR突变NSCLC中展现了显著的疗效，特别是在L858R突变患者中。
本研究评估了
TY-9591（一种去氢奥希替尼衍生物）在 EGFR 突变型非小细胞肺癌（NSCLC） 患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。研究采用 I 期剂量递增和剂量扩展试验，分析了不同剂量下的 耐受性、最大耐受剂量（MTD） 以及治疗效果，为未来的临床应用提供参考。
• EGFR 突变（外显子 19 缺失和 L858R 突变） 是 NSCLC 主要的驱动基因突变，占 EGFR 突变病例的 90%。
• 奥希替尼（Osimertinib） 是目前晚期 EGFR 突变 NSCLC 的标准治疗，但仍存在以下挑战：
1. 疗效受限：奥希替尼的一线治疗中位无进展生存期（mPFS）仅 18.9 个月。
2. 耐药问题：患者通常在 9-12 个月后出现 EGFR T790M 突变介导的耐药性。
3. 副作用：约 13% 患者因 皮肤毒性、腹泻 等副作用停药。
• TY-9591（去氢奥希替尼） 通过去氢修饰提高药物稳定性，减少活性代谢物的产生，旨在提高疗效并减少副作用。
• I 期剂量递增（Dose-Escalation）和剂量扩展（Dose-Expansion）试验。
• 18 家中国临床中心 参与，患者符合以下条件：
• 年龄 18-75 岁，确诊 EGFR 突变（19del 或 L858R）NSCLC。
• 既往未接受奥希替尼或其他第三代 EGFR TKI 治疗。
• 采用 20 mg、40 mg、80 mg、120 mg、160 mg、200 mg 递增方案。
• 目标是确定 最大耐受剂量（MTD）和推荐 II 期剂量（RP2D）。
• 选取 80 mg、120 mg 和 160 mg 剂量，进一步评估 安全性、耐受性和疗效。
• 安全性：评估剂量限制毒性（DLT）和治疗相关不良事件（TRAEs）。
• 药代动力学（PK）：评估药物在体内的暴露水平、代谢情况。
• 客观缓解率（ORR）：部分缓解（PR）+完全缓解（CR）。
• 疾病控制率（DCR）：ORR + 稳定疾病（SD）。
• 无进展生存期（PFS）：患者疾病无进展的时间。
• 无患者出现剂量限制毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。
• 19% 患者出现 SAEs，其中 7.6% 可能与药物相关。
• 皮肤毒性较低（TY-9591 皮疹发生率 17.1%，奥希替尼 58%）。
• 腹泻发生率较低（TY-9591 36.2%，奥希替尼 58%）。
• 更好的耐受性，仅 5.7% 停药率（奥希替尼 13%）。
• Tmax（达峰时间） 在 3.97-9.97 小时内。
• 半衰期（t1/2）超过 50 小时，支持每日一次给药方案。
• TY-9591 代谢物 D1（AZ5104 类似物）暴露减少 50%，降低对 WT EGFR 的毒性影响。
• 客观缓解率（ORR）：85.9%（95% CI：76.2-92.7%）
• 中位无进展生存期（mPFS）：21.5 个月（95% CI：17.3-27.3）
• 160 mg 组 ORR 最高（91.7%），mPFS 为 19.3 个月。
• 优于奥希替尼（14.4 个月）和 Aumolertinib（13.4 个月）。
• 160 mg 组未达到中位 PFS，脑转移进展率最低（8.3%）
• TY-9591 具有良好的安全性和耐受性，不良事件较奥希替尼低。
• 减少活性代谢物生成，降低 WT EGFR 相关毒性。
• mPFS 21.5 个月，优于奥希替尼（18.9 个月）。
• L858R 突变患者 PFS 提高至 19.3 个月，优于现有 EGFR TKI。
• 在脑转移患者中表现良好，可能具有更强的中枢渗透性。
本研究表明 TY-9591 在 EGFR 突变 NSCLC 患者中表现出较优的疗效和更好的安全性，尤其适用于 L858R 突变和脑转移患者。研究推荐 160 mg/天 作为后续临床试验的 II 期研究剂量，未来有望成为 EGFR 突变 NSCLC 的新一代治疗方案。
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