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【有机】氟烷基卤化物与烯酰胺通过相邻两个C(sp3)-F键官能化构建氟杂环

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-23 08:09

正文

在药物、农药到材料科学等多个领域，氟原子对目标分子进行修饰所带来的显著理化性质改善，如亲脂性、溶解性、代谢稳定性和生物利用度的提高，已得到广泛认可。特别是氟代烯烃相较于其非氟化对应物展现出优越性，这些对应物通常存在于氟聚合物、液晶材料和生物活性剂中。然而，独特的1,2-二氟烯基结构的可获得性有限，因为缺乏从大宗原料合成1,2-二氟烯烃的直接且广泛适用的策略。大多数研究重点集中在利用预官能化的氟代烯基前体和/或高反应性的氟化有机金属试剂（例如有机锂、镁、锌、铝和铜试剂）进行的偶联反应上（图1A，a和b）。显然，这些方法存在诸多显著缺点，包括多步操作、需要使用有毒/敏感试剂、使用昂贵的金属催化剂/配体、需要排除水分、反应条件苛刻以及效率低下。此外，有机金属试剂的高碱性和亲核性通常会导致化学选择性差和功能团兼容性低，从而阻碍了它们在有机合成中的实际应用。全氟烷基卤化物 R _f X（PFAH，X = Br, I）是市售的、低毒、成本效益高、稳定且易于处理（液态或固态）的化学品。它们已显示出在合成各种氟化分子方面的巨大潜力。假设基于PFAH中两个邻位C(s p ³ )-F键的选择性和可控转化，这使其成为通用且理想的1,2-二氟烯基结构单元（图1A，c）。如果成功，将有效解决上述与专门安装1,2-二氟烯基基团相关的缺点。然而，目前利用PFAH作为底物合成有机氟化物的方法主要局限于对末端碳原子上一个或三个碳卤键的功能化（图1B，a和b）。尽管取得了这些重大进展，但用于活化全氟烷基基团中不同碳原子上多个C-F键的现成方法仍然很少（2F@2C）。另一方面，假设反应模式还面临其他严重问题（图1B，c），包括：（1）全氟烷基基团中坚固的C(s p ³ )-F键的活化困难，这些键固有的反应性较低且空间位阻大；（2）非位点选择性转化和不希望的C-F键及其他C-C键的多重活化发生；（3）由于反应条件苛刻和通常需要使用高反应性试剂，生成的氟代烯基部分的竞争性干扰。

图1. 构建1,2-二氟烯基官能团的方法

近日， 南京工业大学 的 褚雪强 副教授、郭凯教授和 沈志良 教授及其研究团队成功 利用全氟烷基卤化物作为反应物与烯酰胺进行串联的脱氟和β-氟消除反应，在温和的反应条件下合成了一系列1,2-二氟烯基噁唑衍生物。 这一创新方法无需过渡金属催化，也无需光照条件，通过双重C(s p ³ )-F键裂解和C( sp ² )-H键官能化过程为药物合成和生物活性相关的氟化杂环骨架的制备提供了全新的策略（见图2）。相关研究成果近期在 Advanced Science 期刊上发表。

图2. 氟烷基卤化物与烯酰胺通过脱氟环化构建1,2-二氟烯基噁唑衍生物

一系列在芳基部分含有电子或空间位阻不同的取代基（R）的唑类衍生物以中等 Z / E 选择性和可接受的产率顺利合成（ 3aa-3na , 图3）。官能团，如甲氧基、卤素、乙氧羰基、磺酰基、氰基和硝基都与该温和反应兼容，从而为进一步的合成修饰提供了极大的灵活性。此外，苯环上的邻位或间位氯取代基并未阻碍反应效率（产率分别为97%和55%， 3ga 和 3ha ）。值得一提的是，稠合芳香族和杂环 N -乙烯基乙酰胺（例如萘、苯并[ d ][1,3]二氧杂环戊烯、苯并[ b ]噻吩、吡啶）的转化也成功发生（ 3oa-3ra ）。将 N -取代模式（CO R ₂ ）替换为其他酰基，包括丙酰基、异丁酰基、特戊酰基和苯甲酰基，对反应结果没有负面影响（ 3sa-3va ）。（ E ）- 3va 的主要产物的相关结构已通过X射线晶体学分析确定。除了（杂）芳基烯酰胺外，来源于空间位阻大的酮的脂肪族底物，包括3,3-二甲基丁酮和金刚烷-1-基乙酮，也是有效的反应伙伴，分别以42%和54%的产率得到产物 3we 和 3xa 。特别值得注意的是，形成了C4位置未取代的产物 3ye ，尽管存在过量的全氟癸基碘化物，但其结构仍然保持不变。随后，发现具有不同长度全氟烷基链（C3-C10）的氟烷基卤化物能够顺利与 N -(1-苯基乙烯基)乙酰胺（ 1a ）反应，以47-88%的产率提供相应的产物 3ab-3ae （图3B）。当在全氟烷基侧预先安装了合成上有价值的官能团，如碘（ 3af ）、磺醚（ 3ag ）、亚砜（ 3ah ）、砜（ 3ai ）和烯烃（ 3aj ）时，效率和选择性并未显著下降。通常，这些杂环很难通过传统的偶联方法获得，这证明了该方案的通用性和实用性。此外，该方法还适用于复杂分子的后期修饰（图3C）。

图3. 底物普适性研究

为了更深入地了解反应机制，作者开展了机理研究实验（图4）。首先，将2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基（TEMPO）加入到反应中，以确认是否涉及自由基途径（图4A）。不出所料，产物 3aa 的产率大幅下降，并检测到了TEMPO捕获的全氟丁基自由基加合物 12 。这一探针实验表明，反应是通过自由基过程进行的。其次，作者在系统中观察到了全氟丁烷（ ⁿ C ₄ F ₉ H ）的生成，这支持了全氟丁基自由基的攫氢功能（图4B）。同时，全氟丁烷的核磁共振（NMR）产率也表明存在其他攫氢剂或氧化物种。第三，能够以62%的产率获得产物 3ua ，这进一步支持了上述推测（图4C）。第四，在标准反应条件下，使用 N -甲基烯酰胺 14 未检测到产物，这表明烯酰胺上的NH基团对于成功转化是必要的（图4D）。作者排除了产物是由唑直接氟烯基化生成的可能性，因为将预先合成的产物 16 暴露于标准反应条件下未能得到期望的产物 3aa （图4E）。该实验还表明，分子间全氟烷基化事件可能发生在分子内杂环化之前。此外，在氢氧化钠作为碱的条件下，苯甲酰胺（ 17 ）与（全氟己-1-炔-1-基）苯（ 18 ）的反应以约10%的NMR产率得到了产物 3aa （图4F）。 3aa 的生成可能归因于全氟烷基炔烃的氢胺化，生成关键的全氟烷基化烯酰胺，随后经过连续脱氟得到相应的产物，从而加强了图4E中的结论。此外，使用（3,3-二氟-3-碘丙基）苯（ 19 ）作为全氟烷基卤化物底物没有得到任何产物，这表明 CF ₂ CF ₂ 基团对于成功转化是必要的（图4G）。此外，反应时间对反应的立体选择性几乎没有影响，因为产物 3ua 的 Z / E 比例在1小时至48小时的反应时间内没有变化（图4H）。此外，当在室温下将DBU•( ⁿ C ₄ F ₉ I) ₂ （ 20 ）和乙酰胺 1a 的溶液反应24小时时，以91%的产率分离得到产物 3aa （图4I）。这一结果有力地证明了DBU• ( ⁿ C ₄ F ₉ I) ₂ 复合物在该脱氟环化反应中的关键作用。DBU和 ⁿ C ₄ F ₉ I 之间提出的卤键相互作用的存在进一步通过 ¹⁹ F NMR标定实验和紫外-可见光谱测量得到了验证。发现当将DBU添加到 ⁿ C ₄ F ₉ I 的DMSO- d ₆ 溶液中时，对应于C F ₂ I基团中F的共振向高场区域移动（图4J）。此外，作者还观察到，当在DMSO中加入 ⁿ C ₄ F ₉ I 和DBU时，吸收发生红移且颜色发生变化，这表明形成了卤键加合物（图4K）。这些实验有力的证明了图2中的可能反应机理。

图4. 机理研究

小结

全氟烷基卤化物 R _f X（PFAH，X = Br, I）是市售的、低毒、成本效益高、稳定且易于处理（液态或固态）的化学品。作为全新的1,2-二氟烯基前体有望进一步拓宽其在合成其他各种氟化分子方面的巨大潜力。

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Defluorinative Cyclization of Enamides with Fluoroalkyl Halides Through Two Vicinal C(s p

【有机】氟烷基卤化物与烯酰胺通过相邻两个C(sp3)-F键官能化构建氟杂环

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