Cell | 细胞表面的隐秘世界：改写教科书的神秘分子港口

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-01 15:30

正文

引言

您所熟知的细胞膜世界正在经历一场认知革命！传统教科书描绘的细胞表面—— 镶嵌着糖蛋白的脂质屏障 ——正在被2月27日 《Cell》 的重磅研究“ RNA-binding proteins and glycoRNAs form domains on the cell surface for cell-penetrating peptide entry ”彻底颠覆。研究人员首次捕捉到RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBPs）与糖基化RNA（glycoRNAs）在活细胞表面构建的精密纳米王国，这些神秘结构如同分子世界的"深水港"，指挥着生命最关键的信号传递。

超高精度质谱技术揭开惊人真相： 超过69%的RNA结合蛋白（RBPs）竟在细胞表面"兼职"，它们与携带糖链修饰的RNA形成直径仅130纳米的精密簇群 。这些纳米级"分子岛屿"的发现，直接挑战了蛋白质必须通过经典分泌途径到达细胞表面的百年定论。当用RNA酶清除表面RNA时，这些蛋白簇的密度骤降60%，揭示出RNA在细胞表面扮演着颠覆认知的"建筑师"角色。

最令人惊叹的发现藏在HIV病毒穿透细胞的秘密中。 TAT穿透肽（cell-penetrating peptide）像精准的分子快艇，通过结合表面糖RNA-RBP复合体进入细胞 。 当破坏这个"分子港口"的RNA锚定点，TAT的穿透效率暴跌43%；而改造TAT的RNA结合域，其内化能力直接"腰斩" 。这些发现不仅破解了病毒入侵的终极密码，更为药物递送技术带来了跨时代的灵感——或许不久的将来，抗癌药物就能像智能导弹般精准直达病变细胞。

这项研究正在生物医学界引发海啸级震动： 从自身免疫疾病到癌症转移，从基因治疗到疫苗开发，细胞表面这些曾经"隐形"的RNA-蛋白复合体，极可能成为攻克重大疾病的全新靶点。 当我们凝视显微镜下的细胞表面，看见的已不再是被动防御的城墙，而是充满智慧的生命指挥中心——在这里，RNA与蛋白共舞，糖链与核酸交响，正演绎着生命最精妙的分子奇迹。

颠覆传统：细胞表面的“非典型居民”现身

在经典生物学教科书中，细胞表面被描述为由脂质双分子层构成的屏障，镶嵌着糖蛋白和跨膜蛋白，像一座戒备森严的城堡。但该突破性研究彻底改写了这个认知——研究人员首次发现，RNA结合蛋白（RBPs）和糖基化RNA（glycoRNA）竟在活细胞表面形成了精密的功能结构域！

通过超高精度质谱技术对21种细胞表面蛋白质组（surfaceome）数据库的深度挖掘，研究团队发现惊人的事实：超过69.9%的RNA结合蛋白（共1072种）存在细胞表面定位证据。这些细胞表面RBP（csRBP）并非杂乱分布，而是像纳米级的"分子岛屿"般精确排列， 平均直径仅130-165纳米，间距约230-316纳米 。更令人称奇的是，这些蛋白簇中检测到了丰富的双链RNA信号，经RNase处理后蛋白簇密度下降60%，揭示了RNA在维持结构中的关键作用。

解密双面蛋白：从细胞核到细胞膜的奇幻之旅

传统认知中，RNA结合蛋白是细胞核内的"文字处理专家"，负责RNA的剪切和加工。但这项研究发现，像DDX21、hnRNP-U等典型核蛋白竟在细胞膜上展现出全新面貌。通过活细胞荧光标记技术，研究人员首次捕捉到这些蛋白在细胞表面形成的动态簇状结构。超分辨率成像显示，这些纳米簇与经典的MHC-I蛋白呈现截然不同的分布模式，形成了独特的"分子分区"。

更颠覆性的是，这些表面蛋白携带复杂的糖链修饰。通过凝集素沉淀实验，研究者证实超过75%的csRBP存在唾液酸修饰。这种"糖衣加身"的特征提示，这些蛋白可能通过经典分泌途径到达细胞表面，就像传统跨膜蛋白一样完成糖基化加工。当用唾液酸酶处理细胞后，RBP与凝集素的结合显著减弱，证实了糖链修饰对其表面定位的关键作用。

纳米级的生命密码：糖RNA-RBP复合体的精密组装

研究团队运用革命性的邻近标记技术（proximity labeling），在活细胞表面描绘出RNA-蛋白复合体的分子图谱。当用抗双链RNA抗体9D5进行标记时，发现20-40%的RNA信号与csRBP簇共定位。这些RNA并非"裸奔"，而是通过独特的3-(3-氨基-3-羧丙基)尿苷（acp³U）位点连接N-聚糖，形成前所未有的糖-RNA复合体（glycoRNA）。

这种复合体的组装具有显著特异性：当用RNase III（特异性切割双链RNA）处理细胞时，表面RBP簇的密度骤降50%。更令人惊叹的是，通过生物素-苯酚标记技术，研究人员捕捉到这些糖RNA的动态变化——它们既能被RNase降解，也会因唾液酸酶处理发生分子量偏移，揭示了糖链与RNA的共价连接方式。

改写教科书：细胞穿透肽的全新进入机制

作为研究的高潮，团队解密了HIV病毒TAT蛋白穿越细胞的神秘机制。传统理论认为，带正电的TAT肽段通过静电作用吸附在带负电的细胞膜表面。但新发现显示，TAT与糖RNA-RBP复合体存在特异性互作：当用RNase清除表面RNA后，TAT的内化效率下降43%；而破坏TAT的RNA结合域（R5K突变体），其穿透能力骤降39.2%。

超分辨率动态追踪揭示了惊人细节：TAT并非随机吸附，而是精准锚定在糖RNA-RBP簇上。这些纳米级结构像"分子港口"般，通过构象变化引导TAT-EGFP复合体进入细胞。邻近蛋白质组分析发现，TAT的结合位点富集了DDX21、PCBP1等csRBP，以及与RNA代谢相关的酶类，构建出完整的信号导入网络。

从实验室到临床：改写药物递送的新纪元

这项发现正在掀起生物医学的革新风暴。现有的药物递送系统多依赖脂质体或病毒载体，存在效率低、靶向差等瓶颈。而糖RNA-RBP通路的解密，为开发"智能递送系统"提供了全新方向：

靶向递送： 设计能特异性识别csRBP的导向肽，可将药物精准送达病变细胞

穿透增强： 通过模拟TAT与糖RNA的互作机制，优化现有细胞穿透肽的设计

疾病诊断： 某些癌症细胞表面特异性表达的csRBP（如NCL），可能成为新型生物标志物

研究团队已在白血病细胞中验证了csRBP的病理相关性。当敲低SNRNP200等特定csRBP时，癌细胞的增殖和转移能力显著下降，这为靶向治疗开辟了新途径。

未解之谜：生命科学的下一座高峰

尽管取得突破性进展，细胞表面RNA-蛋白复合体仍充满未解之谜：

这些"表面居民"如何逃逸经典的分泌通路监管？

糖基化修饰如何影响RNA的稳定性和功能？

不同细胞类型的csRBP组成是否存在特异性？

该通路在神经退行性疾病中扮演何种角色？

我们正在开发能实时观测表面RNA动态的技术，这或许能揭示细胞间通信的全新模式。随着冷冻电镜和单分子追踪技术的进步，我们即将揭开细胞表面这座"暗物质宇宙"的全部奥秘。

这项划时代的研究不仅改写了教科书，更打开了生命科学的新维度。当RNA突破核膜的禁锢，当蛋白获得跨界的身份，传统认知中泾渭分明的细胞区室正在消融。

在这个表面张力构筑的微观世界里，RNA与蛋白共舞，糖链与核酸交融，编织出生命最精妙的调控网络。这或许正是自然选择的终极智慧——用最简约的分子语法，书写最复杂的生命诗篇。

参考文献

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00109-6

责编 |探索君

排版|探索君

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