本文原载于《
中华眼科杂志》 2017年第8期
一、重视视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）国际分期的应用
目前RB的国际分期主要包括眼内期RB国际分类（international intraocular retinoblastoma classification，IIRC）和T（tumor）N（node）M（metastasis）分期。前者主要用于指导眼内期RB治疗，在保证生存率的前提下，最大限度保留眼球、保存视力；后者针对所有发展阶段的RB，指导RB的治疗和评估生存预后。
为了适应外放射为主的治疗方式，指导放射治疗方案的制定和肿瘤预后的评估，1963年Reese和Ellsworth
[1]
制定了首个RB的国际分期，即R-E（Reese-Ellsworth）分期。该分期侧重对眼内肿瘤体积进行评估，缺乏对肿瘤位置和播散情况的描述。自20世纪90年代开始，化学治疗为主的综合治疗逐渐取代了放射治疗，成为眼内期RB治疗的主要方法，R-E分期已不能满足临床需求，因此制定了IIRC，用于预测化学治疗联合局部治疗的效果和评估疾病预后。与R-E分期相比，IIRC不仅关注瘤体的大小，而且更加注重对肿瘤与黄斑、视盘等的位置关系以及肿瘤在视网膜下、玻璃体腔播散情况的评估，并以此决定肿瘤的分类、治疗方式和化学治疗药物的剂量。IIRC有两个不同的版本，分别是2005年Linn
[2]
提出的"洛杉矶儿童医院版"和2006年Shields等
[3]
发布的"费城版"。两个版本对A~ D期RB的评定标准基本相同，差异在于对E期RB有所不同。2011年，儿童肿瘤组（Children Oncology Group，COG）在比较上述两种分期的基础上，提出了眼内期RB的COG分类，该分类对视网膜下积液、肿瘤与黄斑和视盘的距离等指标进行了少量改动。目前在眼内期RB的研究中应用较多的是"洛杉矶儿童医院版"IIRC。
1968年美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）首次提出实体恶性肿瘤的分期系统，即TNM分期。TNM分期中，"T"描述肿瘤原发灶的情况，包括瘤体大小及其与周围组织的浸润关系，"N"表示区域淋巴结受累程度和范围，"M"代表肿瘤远处转移情况。就RB而言，早期版本TNM分期侧重对肿瘤眼外情况进行描述，对眼内期RB的诊疗指导意义有限。随着对肿瘤认识的不断深入以及治疗手段的发展，2016年AJCC发布了第8版TNM分期。最新版TNM分期不仅评价了肿瘤的眼眶浸润、淋巴结转移、视神经转移和血液转移等眼外期进展情况，而且结合IIRC，对肿瘤眼内原发病灶和眼内播散情况进行了细致的分类。根据原发肿瘤的临床特点，分为cT0~cT4期，其中cT1~cT2为早期RB，包括局限于视网膜内的肿瘤、视网膜下积液、玻璃体和视网膜下种植；cT3为进展期RB，肿瘤可向脉络膜或前房浸润，具有新生血管性青光眼、大量玻璃体积血和眼球痨等高危因素；自cT4期开始为眼外期，肿瘤累及眼眶或发生远处转移。根据区域淋巴结转移情况，分为无淋巴结转移的cN0期和有淋巴结转移的cN1期。根据有无远处转移，分别记为cM1期和cM0期。TNM分期还根据眼球摘除后的病理学检查结果，从T、N、M的3个方面进行进一步评估。值得注意的是，第8版TNM分期还根据肿瘤的发病特点和基因检测结果，引入H分期，即遗传特性分期，用以记录RB1基因的体细胞突变情况和RB家族史等因素。其中H0期为正常的RB1等位基因，H1为双侧性RB、颅内原发神经外胚层肿瘤（如三侧性RB）、有RB家族史或体细胞RB1基因突变。
病理性高危因素与肿瘤局部复发和远处转移密切相关，TNM分期对病理性高危因素具有提示作用。研究结果显示，RB的TNM分期中高级别T分期预示着具有更大的视神经和脉络膜浸润风险，更适宜采用全身化学治疗以降低转移率，提高生存率
[4]
。第8版TNM分期在保留眼外期RB分期优点的同时，融合了IIRC的内容，并且加入了H分期标准，是目前最为全面的RB分期。越来越多的国外文献在继续采用IIRC的同时，将TNM分期融入到评价RB的分期中
[5]
。在不久的将来，TNM分期有望成为国际公认并广泛应用的RB分期。
二、重视RB治疗新技术的应用
近年来，一些新的治疗技术的发明和应用，为RB诊疗提供了更多的手段，提高了RB的整体治疗效果，如动脉介入化学治疗、玻璃体腔注射化学治疗、眼周注射化学治疗和生物靶向治疗等。
（一）动脉化学治疗
经眼动脉超选择介入化学治疗（以下称动脉化学治疗）是最新的RB治疗方法，已逐渐成为RB化学治疗的一线方法。动脉化学治疗经股动脉插管，将药物高选择性地注入眼动脉，使药物在眼球局部达到较高浓度，有利于提高眼球保存率。研究结果表明，动脉化学治疗作为首选治疗的整体眼球保存率为72%
[6]
，其中B期为88%，C期为65%，D期为45%，E期为30%
[7]
，而静脉化学治疗D期和E期的眼球保存率分别为47%和23%
[3,8]
。需要注意的是，动脉化学治疗的局部并发症明显高于静脉化学治疗，轻则包括疼痛、眼睑和结膜水肿、眶周组织瘀血等，重则包括玻璃体出血、视网膜分支动脉阻塞、眼动脉痉挛后再灌注损伤、眼动脉阻塞、脉络膜局部缺血，存在视力丧失的风险，罕见情况下甚至可造成颈内动脉或脑膜中动脉损伤，危及患儿生命。因此，如何在提高眼球保存率的同时，降低并发症，最大限度保存视力，是现阶段动脉化学治疗亟待解决的问题。针对这一问题，我国部分从事RB动脉化学治疗的专家达成了共识意见，就规范动脉化学治疗药物的用法和用量、降低药物毒性对细胞的损伤、完善眼动脉插管技术和治疗前后血管保护用药以及处理血管痉挛和栓塞等方面，提出了一系列建议性意见
[9]
。
此外，动脉化学治疗应综合考虑患者的年龄、视力、疾病分期、患病眼别等多种因素，在不影响生存率和视力保存率的前提下，选择合理适应证。动脉化学治疗的主要适用对象包括单眼D期或E期（无临床高危因素）患者以及静脉化学治疗无效的患者。双眼患者如果1只眼病情较重（D、E期）、另1只眼病情很轻（A、B期）可以采用局部治疗，则病情较重眼也可将动脉化学治疗作为首要治疗方法。双眼患者如果1只眼为D、E期、另1只眼为C期，考虑到动脉化学治疗视力损伤风险比静脉化学治疗高，强调首先采用静脉化学治疗，最大限度保存病情较轻眼的有用视力，提高患者的生存质量。单眼C期RB，可作为动脉化学治疗的相对适应证，应根据操作者的技术水平、视力风险评估和家长意愿等综合因素作出选择。年龄是影响动脉化学治疗选择的另1个重要因素，一般而言，3个月以下患儿应谨慎选择采用动脉化学治疗。
（二）局部化学治疗
1．玻璃体腔注射化学治疗：
玻璃体内无血管，常规化学治疗方法药物难以达到并形成有效浓度，使玻璃体内的种植无法得到有效控制，是静脉或动脉化学治疗后RB复发、保眼失败的主要原因。目前，国际上普遍将玻璃体腔注射化学治疗作为动脉或静脉化学治疗的补充，用于治疗无效或复发的RB玻璃体腔种植。玻璃体腔注射化学治疗的效果确切，可以有效控制和缩小玻璃体腔内的种植灶，降低放射治疗和眼球摘除的概率
[10,11]
。一般认为前房或玻璃体浸润、玻璃体腔弥漫种植、广泛视网膜脱离等情况，是玻璃体腔注射化学治疗的禁忌证。值得注意的是，玻璃体腔注射化学治疗存在医源性转移的风险
[12]
，治疗后眼外转移率为0.3%
[13]
，因此采用该方法治疗RB时应严格把握适应证和禁忌证。治疗过程中要严格遵循"无瘤"操作原则，选择无瘤区域进针，出针时应冷冻封堵和消毒针孔，以使在获得满意疗效的同时预防肿瘤的播散。应对我国眼肿瘤医师的玻璃体腔注射化学治疗技术加强培训，提高治疗成功率，尽量避免医源性播散。
2．眼周注射化学治疗：
眼周注射化学治疗是指经结膜下或筋膜下途径，通过注射、载体携带、离子电渗等方式使药物进入眼内，提高玻璃体内化学药物的浓度
[12]
。现阶段眼周注射化学治疗主要作为静脉化学治疗的辅助，治疗进展期RB，用以提高局部药物浓度，避免过高剂量静脉用药对全身的不良作用。研究结果显示，眼周注射化学治疗有缩小肿瘤体积、减少玻璃体种植、提高眼球保存率的作用
[14,15,16,17]
。对于有RB家族史的患儿，由于出生后随访密切，肿瘤发现早、患儿年龄小、肾功能尚未发育健全，因此无法承受负荷剂量的静脉化学治疗，此时可采用激光或冷冻治疗联合眼周注射化学治疗的方式予以治疗。此外，对发生于黄斑或视盘部位的小肿瘤，眼周注射化学治疗可在控制肿瘤的同时保存视力。眼周注射化学治疗的并发症包括视神经病变、眼周炎性反应、眶脂肪萎缩以及眼外肌纤维化引起的斜视等
[18,19,20]
，其中大部分为注射操作本身导致
[21]
。改良注射技术，延长药物有效浓度的持续时间，有望降低注射次数，减少并发症发生。作为一种补充治疗方式，眼周注射化学治疗应根据患者的年龄、病程、对首选治疗的反应及其不良反应等情况，个体化选择使用，方可获得最佳治疗效果。
（三）高剂量化学治疗联合自体干细胞拯救治疗
眼外播散和转移是影响RB生存预后的重要因素，一旦发生眼外播散转移，患者死亡率将大幅升高。高剂量化学治疗联合自体干细胞拯救治疗是目前治疗眼外阶段RB的主要方案，适用于眶内浸润、视神经转移、远处转移的RB。已知眼外播散肿瘤敏感药物包括依托泊苷、三胺硫磷、卡铂、环磷酰胺、顺铂、长春新碱等
[22]
。不同化学治疗药物有多种组合方式，必要时还可联合全身放射治疗，但目前尚无统一标准。高剂量化学治疗的主要不良反应是严重的骨髓抑制。研究结果显示，骨髓抑制往往需要给予外周血造血干细胞拯救治疗
[23]
。高剂量化学治疗联合自体干细胞拯救治疗方案的作用已在临床应用中得到证实
[24]
。我国RB转移患者数量远高于欧美经济发达国家，但目前接受该方案治疗的患者比例还很低
[25]
，应加大该治疗方案的推广力度，提高我国RB患儿的总体生存率。
三、重视RB的综合序列治疗
RB治疗包括化学治疗（动脉化学治疗、静脉化学治疗、玻璃体腔注射化学治疗、球周注射化学治疗等）、局部治疗（激光诊疗、冷冻治疗、经瞳孔热疗等）、手术治疗（眼球摘除和眼座植入术、眶内容摘除术、玻璃体切除术、颅内三侧肿瘤摘除等）。临床上应根据RB的分期分类，采用综合序列治疗，即依据IIRC和TNM分期，合理地选用现有治疗方法，制定出排列有序的个性化治疗方案，以期取得满意的疗效。
（一）眼内RB（cT0-cT3N0M0）的综合序列治疗
眼内阶段的RB主要根据IIRC采用局部治疗或化学治疗联合局部治疗方式。静脉化学治疗和动脉化学治疗是化学治疗的一线方法，激光治疗和冷冻治疗是局部治疗的一线方法。静脉化学治疗国际上普遍使用VEC（长春新碱、依托泊苷、卡铂）方案，约每4周治疗1次，连续6个疗程。静脉化学治疗的常见不良反应主要为恶心、呕吐、发热和血细胞减少，均可在短期内缓解，远期不良反应包括听力损伤、肾功能损伤、第二恶性肿瘤等，但发生率很低
[26]
。动脉化学治疗主要用药为马法兰（在我国尚未上市，但其疗效和安全性已在国际上获得广泛认可
[7,27]
，临床应用时应将此情况充分告知家属
[7]
），常与卡铂、托普替康等药物联合使用，每月1个疗程，连续应用2~4个疗程。静脉和动脉化学治疗的目的在于缩小肿瘤体积（化学减容），为局部治疗创造条件。激光治疗主要用于后极部病灶，冷冻适用于周边部病灶。眼内RB的一般治疗原则：A期和非黄斑、视盘附近的B期患者，行局部治疗（激光或冷冻治疗）；C期、D期患者行化学治疗联合局部治疗，再用局部治疗控制残留病灶；E期无临床高危因素患者是保眼还是摘眼，临床仍然存在争议，在密切观察治疗反应的前提下，可以先采用化学治疗联合局部治疗保眼，一旦发现治疗效果不佳，尽快摘除眼球；E期伴有临床高危因素患者，行眼球摘除术。针对100例具有高危因素单眼E期RB患者的研究发现，先行眼球摘除术再接受化学治疗患者的生存率（100%）高于先接受化学治疗再行眼球摘除术者（93%）
[5]
。对于无高危因素的患者是否在眼球摘除术后行化学治疗，防止复发或转移，尚无统一意见。可考虑对所有接受眼球摘除术的E期患者术后给予2~4个疗程的化学治疗，最大限度提高患者的生存率。此外，RB患儿摘除眼球后眼座的安放时间也存在争议。一期植入眼座，眶内组织结构清晰，手术风险小，短期可以弥补眼球摘除术后的外观缺陷。但是，由于患儿眼眶容积小，故为减少和避免术后发生眼座暴露等并发症，眼座大小的选择趋于保守。而眼眶容积随生长发育增加后，眼座的体积固定不变，则无法继续达到刺激眼眶发育的预期效果。研究结果表明，眼球摘除术后及时佩戴眼片，可有效刺激眼眶和眼睑发育；眼球摘除术后一期植入眼座，若不及时佩戴眼片，同样不能解决眼眶和眼睑发育迟滞等问题
[28,29]
；并且，对于病理学检查发现存在高危因素的患者，眼球摘除术后的化学治疗或放射治疗均影响眼座的血管化，可增加眼座植入相关并发症的发生概率
[30]
。对于肿瘤的眶内复发和转移，眼座的存在可影响其早期的临床检出率。因此，临床应根据患儿的年龄、肿瘤分期和肿瘤潜在的复发转移风险，选择合适的眼座植入时机
[31]
。
