PNAS丨河北医科大学许顺江团队揭示了阿尔茨海默病中，肠道微生物群抑制结直肠癌的分子机制

硕博一线 · 公众号 · · 2024-09-23 23:29

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编者按

流行病学研究揭示了阿尔茨海默病（AD）与多种癌症，包括结直肠癌（CRC）之间存在负相关关系。

2024年 9月3日，河北医科大学许顺江团队在 PNAS 在线发表题为 “ Inhibition of colorectal cancer in Alzheimer’s disease is mediated by gut microbiota via induction of inflammatory tolerance ” 的研究论文， 该研究表明在阿尔茨海默病中，肠道微生物群通过诱导炎症耐受来抑制结直肠癌。

该研究发现，AD样小鼠的CRC发生率显著降低，这种结果是通过抑制肠道炎症与对照小鼠相比获得的。然而，从年龄匹配的对照小鼠中进行的FMT逆转了对AD样小鼠CRC肿瘤发生和炎症反应的抑制效果。 研究还发现，AD样小鼠和有记忆障碍的轻度认知障碍（aMCI）患者中，Prevotella等关键肠道细菌属的丰度增加，而在CRC患者中则减少。 低剂量Prevotella衍生的脂多糖（LPS）预处理在体内和体外诱导了炎症耐受，并抑制了小鼠CRC的发生。肠道微生物群失衡增加了肠道屏障的通透性，促进了LPS从肠道进入血液，导致AD样小鼠和aMCI患者的认知下降。

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，特点是逐渐加重的认知功能障碍，是导致痴呆的主要原因。癌症是一组涉及细胞异常生长的疾病，由复杂的环境暴露、遗传风险和随机因素共同引发。 AD和癌症都是与年龄相关的疾病。近期的流行病学研究发现，AD与癌症之间存在负相关关系。一项孟德尔随机分析显示，癌症发生率的增加与痴呆风险显著降低有关。另一项回顾性研究显示，AD患者的癌症风险降低了50%，癌症患者的AD风险降低了35%。超过20种常见癌症类型与AD的发生率呈显著负相关，包括结直肠癌（CRC）。 尽管这一有趣的临床现象受到越来越多的关注，但支持AD与癌症之间负相关关系的实验证据仍然缺乏，且其分子机制尚不清楚。

肠道微生物群参与多种生理功能，并被证明与许多疾病的发病机制有关，包括AD和CRC。来自革兰氏阴性细菌外膜的脂多糖（LPS）是肠腔内最丰富、最强效的免疫调节物质之一。肠道微生物群失衡引起的肠道炎症被认为是CRC发病机制的一个重要因素。随着肠道屏障通透性的增加，肠道中的LPS进入血液，诱发中枢神经系统的炎症，并参与AD的发展。然而，肠道微生物群失衡是否在AD与CRC发生率之间的负相关关系中发挥作用尚不明确。

AD样小鼠显示出对AOM/DSS诱导的结直肠癌和肠道炎症的抗性（图源自 PNAS ）

近期研究报道，不同细菌属来源的LPS的预刺激会导致对随后的强烈炎症刺激产生不同程度的肠道免疫反应。研究表明，含有五乙酰化脂质A的Prevotella衍生LPS的免疫刺激活性比含有六乙酰化脂质A的Escherichia coli衍生LPS低约100倍。

基于先前的发现，作者假设肠道微生物群通过LPS诱导炎症耐受在AD与CRC发生率之间的负相关关系中发挥重要作用。 在该研究中，作者验证了了这一假设，并确认了AD与CRC之间的负相关关系。该研究使用了azoxymethane（AOM）/dextran sodium sulfate（DSS）在AD和AD样SAMP8小鼠中诱导肿瘤发生。随后进行了16S rRNA基因测序和粪便微生物群移植（FMT），以识别参与AD与CRC负相关关系的关键肠道微生物群，并探讨其潜在的分子机制。该研究证实肠道中的Prevotella衍生LPS通过在AD存在的情况下诱导炎症耐受来对CRC肿瘤发生产生抗性，这些发现提供了生物学证据，证明了AD和CRC发生率之间的负相关关系。

参考消息：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2314337121