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Nature | 神经肽SP通过细胞外ssRNA-TLR7轴驱动肿瘤转移

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-10-14 08:48

正文

撰文 | 我的闺蜜老红帽

几十年来，学界持续在恶性组织中发现神经纤维【1-3】。大多数实体瘤受外周神经系统支配，接收来自自主神经（交感神经和副交感神经）和/或感觉神经的信号。原发性肿瘤还可以通过分泌神经营养因子募集神经纤维，这些神经营养因子不仅包括神经营养因子家族成员，还包括轴突引导分子【4,5】。然而，其他基质细胞在调节肿瘤神经支配中的作用尚不清楚。

越来越多的研究关注肿瘤神经支配与肿瘤发生的关系。神经胶质瘤细胞与促进肿瘤生长的神经元可以形成功能性突触【6-8】。自主神经系统已被证明能促进胃和前列腺肿瘤的发生。最近有报道还指出，自主神经和感觉神经在黑色素瘤中具有免疫调节作用【11,12】。健康乳腺组织有丰富的感觉神经纤维【13,14】，病理证据也表明乳腺肿瘤中存在神经支配【2】。肿瘤神经支配与多种癌症患者预后较差有关【1,2】，这表明可能具有调节肿瘤转移的功能，但是，感觉神经支配在乳腺癌转移中的作用仍然知之甚少。

近日，来自美国纽约The Rockefeller University的Sohail F. Tavazoie研究组在Nature上发表题为Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis的文章，通过三维共培养、遗传修饰和体内转移试验等方法，定义一个复杂的旁分泌机制，通过该机制，感觉神经可以直接作用于癌细胞，并驱动乳腺癌转移。

作者近期发现轴突引导分子SLIT2在转移性肿瘤的内皮中表达。与此一致的是，作者观察到，与低转移性肿瘤相比，SLIT2在高转移性乳腺肿瘤的内皮中高表达。鉴于其在轴突引导中的作用，作者，假设内皮来源的SLIT2可能调节原发性乳腺肿瘤的神经支配。为了验证这一假设，作者将4T1乳腺癌细胞原位移植到诱导敲除模型中，他莫昔芬用于驱动内皮特异性的Slit2缺失。内皮源性SLIT2缺失导致肿瘤神经支配，包括感觉神经支配明显减少，而肿瘤腔室中SLIT2的缺失并没有改变肿瘤的神经支配。这些数据表明SLIT2起源于肿瘤血管系统，是乳腺肿瘤神经支配的上游驱动因素。

癌细胞会沿着神经迁移，这一过程被称为神经周围浸润，需要细胞之间直接接触。然而，在三维共培养模型中，作者没有检测到神经元和癌细胞之间的物理相互作用。因此，作者假设DRG神经元可能通过分泌分子介导促转移作用。为了验证这一点，作者从肿瘤- DRG共培养体系中收集培养基（DRG-CM）。与肿瘤纯培养基相比，DRG-CM可以诱导DRG神经元的侵袭和增殖。DRG神经元所分泌神经肽包括CGRP, 神经肽P物质(SP)和galanin，作者发现SP可以促进乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。乳腺癌细胞诱导感觉神经元自发钙活性，引发SP的释放。此外，SP升高的患者肿瘤表现出淋巴结转移扩散的增强。SP作用于肿瘤速激肽受体(TACR1)，驱动TACR1高含量癌细胞亚群的死亡。

为了系统地分析SP驱动转移的分子基础，作者用DNase、RNase A或热失活处理DRG-CM。用RNase A处理DRG-CM显著削弱了DRG-CM促进肿瘤细胞球侵袭的能力，而用DNase或热失活处理则没有。这说明ssRNA可以作为DRG-CM对乳腺癌细胞的促侵袭作用的介质。作者还发现，SP可以诱导一部分癌细胞凋亡和随后的ssRNA释放。在TACR1高含量的癌细胞亚群中，神经肽SP导致细胞死亡，导致ssRNAs的释放，从而驱动转移。在小鼠中，ssRNA通过toll样受体7 (TLR7) 来介导RNA感知和先天免疫响应。作者发现，从垂死细胞释放的ssRNA作用于邻近肿瘤TLR7，从而激活转移基因表达程序。这种SP-和ssRNA诱导的Tlr7基因表达特征与乳腺癌生存结果降低有关。TACR1拮抗剂阿瑞吡坦是一类获批的抗恶心药物。最后，作者还确定阿瑞吡坦可以靶向神经肿瘤轴，在多种模型中抑制了乳腺癌的生长和转移。

综上所述，作者发现神经肽SP促进乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。SP作用于TACR1，驱动癌细胞死亡。从垂死细胞释放的ssRNA作用于邻近TLR7，激活转移基因。作者的研究结果表明，神经元可以通过神经肽SP/细胞外ssRNA传感轴，调节乳腺癌转移进展。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07767-5

制版人：十一

参考文献

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