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肿瘤免疫进展集锦 | 推荐

知识分子 · 公众号 · 科学 · 2017-01-07 07:00

正文

►“肿瘤免疫治疗”专刊的封面图片，图片来自Cell Research编辑部

撰文｜叶水送

责编｜李晓明

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数年前，肿瘤免疫治疗领域，在Steven Rosenberg看来，还是一个“经常会被人冷落”的领域，如今这一领域炙手可热，倍受关注。无论是基础研究还是临床应用，均取得了上诸多突破，振奋人心。Rosenberg是美国国家癌症研究所（NCI）科学家，这一领域的开拓者之一。

在药物发现上，美国食品与药品监督管理局（FDA）也大举向它亮开绿灯。2011年，基于免疫检查点的一条通路CTLA-4开发的药物Yervoy被美国FDA批准，用于黑色素肿瘤患者的治疗。而另一通路PD-1通路应用范围则更为广泛，基于此通路开发的药物目前已被批准的有Keytruda、Nivolumab等，它们的适应症更加广泛，是目前最被看好的肿瘤免疫药物，未来会拥有广阔的前景。

1月6日，国内顶尖学术期刊Cell Research发表了题为“Cancer Immunotherapy” （《肿瘤免疫治疗》）的专刊。该专刊由休斯顿卫理公会医院研究所、康奈尔大学威尔医学院王荣福教授担任特邀编辑，邀请多名国际著名肿瘤免疫治疗专家撰写综述。

免疫治疗是利用机体免疫系统攻击杀死肿瘤细胞的一种治疗手段。早在100多年前，美国康奈尔大学年轻的医生威廉·科利（William Coley）就尝试用细菌来刺激免疫系统，从而让其对肿瘤细胞进行杀伤。由于该疗法副作用大，在接下来的数十年里未被重视，直至上世纪80年代，肿瘤免疫领域的开拓者之一Rosenberg用过继T细胞疗法（ACT）来治疗黑色素瘤，才第一次证实通过调节人体的免疫系统可抗击肿瘤细胞。2013年，美国顶尖学术期刊Science，将肿瘤免疫治疗评为“年度10大科学突破”之首，让这一领域受到越来越多人的关注。值得注意的是，耶鲁大学教授陈列平，是为数不多的能在国际科学前沿领域作出杰出贡献的华人科学家。

肿瘤免疫治疗领域一个主力军是T淋巴细胞，近年来科学家们利用基因工程能在体外改造T细胞，使其表达T细胞受体（TCR）或者嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）。该方法赋予这些细胞识别肿瘤抗原的能力，经体外活化增殖后再转输入患者体内，行使抗肿瘤功效，这一策略称为过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）。免疫系统其他工作原理也衍生出多种抗肿瘤治疗策略，比如T细胞检查点阻断、细胞因子、溶瘤病毒等等。

此次专刊共收录6篇综述，多角度对肿瘤免疫治疗进行了回顾和梳理，并对未来的发展方向作了展望。专刊的特邀编辑王荣福教授在题为“Immune targets and neoantigens for cancer immunotherapy and precision medicine”（肿瘤免疫治疗和精准医疗中的免疫靶向和新抗原）的综述里提及了一个T细胞疗法的关键问题：如何找到合适的肿瘤抗原，并系统地回顾了过去三十年里两轮发掘肿瘤抗原的热潮。文章还着重介绍了肿瘤抗原的种类、发掘抗原的策略和技术手段，以及利用各种肿瘤抗原所达到的治疗效果。

►CAR-T治疗的主要流程，图片来自Johnson et al, 2017

目前，CAR-T治疗主要用于在血液肿瘤如白血病和淋巴瘤领域，并取得了不错的效果。美国宾夕法尼亚大学Carl June教授以“Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer”（基于基因改造的T细胞的肿瘤免疫疗法）为题系统总结了过继T细胞免疫疗法，比较了经TCR和CAR改造的T细胞在肿瘤免疫治疗里的优势和局限性。作为CAR-T领域的“大牛”，June详细地回顾了CAR-T疗法的历史进展以及临床治疗效果，并讨论如何克服CAR-T疗法中的种种弊端。

由病毒、细菌所引起的慢性炎症可能最终导致癌症。目前全球约15-25%的肿瘤与感染有关。来自贝勒医学院的Malcolm Brenner撰写了题为“Immunotherapy against cancer-related viruses”（病毒引起的癌症的免疫治疗）综述，这篇文章以疱疹病毒、人类乳头状瘤病毒以及肝炎病毒为例依次介绍了病毒致癌的机理，讨论了如何利用免疫系统预防、治疗病毒相关肿瘤。

来自西奈山伊坎医学院Nina Bhardwaj教授在她的“Dendritic cell-based immunotherapy”（基于树状细胞的免疫治疗）综述里讨论了另一个免疫治疗策略，利用树突状细胞疫苗增强患者自身的抗肿瘤免疫应答。

芝加哥大学的Thomas Gajewski则撰写了题为“Innate immune signaling and regulation in cancer immunotherapy”（肿瘤免疫治疗中的先天性免疫信号和调节）的综述，讨论如何通过刺激先天性免疫来促进T细胞活化和肿瘤浸润，强调了激活STING信号通路的重要性。

调节性T细胞（Treg）的发现之父大阪大学的Shimon Sakaguchi教授撰写了题为“Regulatory T cells in cancer immunotherapy”（肿瘤免疫治疗中的调节性T细胞）综述，总结了Treg在肿瘤免疫中的调节功能，分析了在肿瘤内富集的Treg亚群的特性，并讨论了怎样去除这些Treg来促进免疫治疗效果。

该专刊的成功出版，得益于Cell Research的常务副主编李党生以及编辑部成员程磊、汪劼、江涤、胡芳芳等的精心编辑和通力合作。不过他们稍有遗憾的是, 专刊未能包括T细胞检查点阻断（checkpoint inhibition）的内容，Cell Research团队表示以后会努力就这一话题为读者献上高水平的综述。

在肿瘤的治疗中，免疫治疗仍是辅助治疗，但未来它会有非常光明的前景，正如王荣福教授在此专刊中评论到，“2025年，肿瘤免疫治疗或将会成为许多肿瘤的主要治疗手段。”