如何突破罕见病局限？小核酸药物正在拓宽版图

近些年来，小核酸药物研发热情高涨， 2024 年已经达成 3 项重磅合作交易，潜在总金额超百亿美元。

随着小核酸研发技术不断的突破，小核酸药物涉猎的疾病领域越来越宽，从罕见病到慢性病，如治疗高血脂的 Leqvio 、治疗高血压的 Zilebesiran 等，里程碑药物 Leqvio 在今年前 9 个月销售额同比增长 130% 至 5.31 亿美元，突破 10 亿美元大关指日可待。

目前临床上有很多在研的小核酸药物，大药企如诺华、阿斯利康和罗氏等纷纷加入布局研究，小核酸领域正在蓬勃发展。

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获批上市的小核酸药物

小核酸药物是指一类以 DNA 或 RNA 为载体或靶向目标的药物，它们通过基因抑制、添加、替换或编辑来达到持久且根本的疗效。

这类药物主要包括反义寡核苷酸（ ASO ）、小干扰 RNA （ siRNA ）、微小 RNA （ miRNA ）、小激活 RNA （ saRNA ）、信使 RNA （ mRNA ）、 RNA 适配体（ Aptamer ）等。

小核酸药物与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，具有 研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广 等优点。

它们通过碱基互补配对原则作用于细胞内的 mRNA ，调控蛋白质的表达，实现治疗疾病的目的。

近些年来，随着技术不断的突破，小核酸药物全球市场规模从 2016 年的 0.1 亿美元增长至 2021 年的 32.5 亿美元，年复合增长率高达 217.8% 。预计到 2024 年，全球小核酸药物市场规模预计将达到 86 亿美元。

小核酸药物的适应症涵盖范围广泛，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病和代谢类疾病等。随着对疾病分子机制理解的深入，小核酸药物将被应用于更多复杂疾病的治疗，如神经退行性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染等。

据不完全统计，截至目前， 全球共有19款小核酸药物获批上市（包括已退市药物），80%以上都在2016年后获批 ，而2016年之前获批的三款小核酸药物 Vitravene、Kynamro和Macugen由于各种原因，包括销售额过低等，已经退出市场 （图1） 。

图1. 获批上市的小核酸药物

在获批的小核酸药物中，Ionis公司研发的Spinraza是最畅销药物，Spinraza于2011年开始在人体进行临床试验，由于效果显著，短短5年时间，就于2016年12月获得FDA批准作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，此后，Spinraza获得了欧洲药品管理局（EMA）、日本药品与医疗器械管理局（PMDA）和NMPA的批准，现在全球50多个国家和地区的脊髓性肌萎缩症患者可以使用这一药物进行治疗， 2023年Spinraza全球销售额达到了17亿美元 ， 自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元 。

此前，大部分获批的小核酸药物应用于罕见病领域，Alnylam/诺华共同开发的Leqvio是 首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物 ，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限， 首次成功进军慢性病领域 ，极具里程碑意义。

Leqvio自获批以来销售额稳步上升，2022年销售额为1.12亿美元，2023年达到 3.55亿美元，根据诺华近期的财报，2024年第三季度，Leqvio的全球销售额同比增长119%至1.98亿美元， 2024年前三季度，Leqvio的全球销售额达到5.31亿美元，同比增长130%，增长迅速 （图2）[1]。

图2. Leqvio销售额

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2024年小核酸领域重磅交易

近些年来，小核酸药物研发火热，自 2024 年开年以来，小核酸药物领域便发生了几起重要的收购和合作事件，包括 ：

1. 1 月 3 日，瑞博生物与勃林格殷格翰以总交易金额超过 20 亿美元达成合作协议 ，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（ NASH/MASH ）的小核酸创新疗法；

2.1 月 8 日，舶望制药宣布与诺华就 RNAi 疗法达成潜在 总价值高达 41.65 亿美元两项独家许可合作协议 ，舶望制药将获得 1.85 亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税；

3.11 月 26 日， Arrowhead Pharmaceuticals 与 Sarepta Therapeutics 达成潜在超百亿美元的合作协议，合作范围覆盖 5 款临床阶段和 2 款临床前管线，以及针对罕见病、遗传性肌肉疾病、 CNS 、肺部疾病开发最多 6 个靶点的 siRNA 药物。

这些事件显示了小核酸药物领域在 2024 年的活跃度和市场潜力，同时也反映了全球制药行业对于小核酸药物技术和产品的高度关注和投资热情。

未来随着临床阶段产品的不断上市，修饰技术和递送技术的不断发展，适应症从遗传病等小人群适应症扩大到广泛人群适应症，整体市场将继续保持快速增长。

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临床在研的小核酸药物

据不完全统计，全球小核酸药物进入临床管线的约 200 个，以 ASO 和 siRNA 药物为主，正在开拓常见病领域，如慢性病、病毒感染、癌症和乙肝等（图 3 ）。

图3. 部分临床在研的小核酸药物

代表性化合物

3.1 Ulefnersen

Ulefnersen是由Ionis Pharmaceuticals开发一种ASO药物，用于治疗因融合肉瘤（FUS）基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者， 近期，大冢制药与Ionis达成全球独家许可协议，获得生产和营销Ulefnersen的权利 。

Ulefnersen 目前正在进行国际多中心的 3 期临床试验，研究对象为 FUS 基因突变的 ALS 患者（ 12 岁及以上），预计研究完成时间为 2025 年。

一项针对25岁FUS p.525L ALS患者的同情使用授权下进行的首次人体研究中，使用了多个剂量的Ulefnersen，范围从20mg到120mg，共进行了12次输注，历时10个月。这项研究显示，在尸检组织中，野生型FUS和变异型FUS蛋白水平显著降低至接近无法检测的水平。在参与者去世前，临床数据表明ALSFRS-R下降速率显著减慢。

3.2 Pelacarsen

Pelacarsen是由Ionis Pharmaceuticals原研的一款作用于 Lp（a）的ASO药物，2019年，诺华从 Ionis 获得Pelacarsen全球独家开发、制造和商业化权利授权。

Pelacarsen 已在全球开展多中心临床 III 期研究，包括中国，且 Pelacarsen 在国内已获得 “ 突破性治疗药物 ” 认定。

此前， Pelacarsen的一下II期临床研究数据显示， 其可以使Lp(a)降低80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下 。

Pelacarsen正在进行 一项名为Lp(a) HORIZON的关键性3期临床试验 ，旨在评估Pelacarsen在减少心血管疾病和Lp(a)水平升高患者的心血管事件方面的安全性和有效性。该研究已完成共8323位受试者的入组，预计于2025年会有数据（图4）。

图4. Pelacarsen的HORIZON实验方案

3.3 Danvatirsen

Danvatirsen 是 Ionis 和阿斯利康合作开发的一种靶向信号转导和转录激活因子 3 （ STAT3 ）的 ASO 药物，可选择性与 STAT3 mRNA 结合，抑制转录本的翻译，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（ HNSCC ）。

在日本进行的一项评估 Danvatirsen 作为单药治疗和与 durvalumab 联合治疗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的 I 期研究结果显示， Danvatirsen 在单药治疗和联合治疗中均显示出一定的疾病控制和部分反应， STAT3 表达倾向于降低。

一项评估 Danvatirsen 与免疫检查点抑制剂联合治疗效果的 SCORES 实验达到了主要终点， 在非小细胞肺癌患者中， 4/6 （ 66.7% ）的患者实现了 4 个月疾病控制，在胰腺癌患者中， 4/23 （ 17.4% ）的患者实现了 4 个月疾病控制 ， 展示了其在联合免疫检查点抑制剂治疗中的潜力和效果。

Danvatirsen 正在进行一项名为 PEMDA-HN 的多中心、开放标签、随机的 II 期研究，该研究比较了 Danvatirsen 联合 pembrolizumab 与单独使用 pembrolizumab 在一线复发和 / 或转移性头颈鳞状细胞癌（ RM HNSCC ）中的疗效。

该研究计划招募约 81 名 PD-L1 综合阳性评分（ CPS ） ≥1 的患者，以 2:1 的比例随机分组接受 Danvatirsen 和 pembrolizumab 联合治疗或单独使用 pembrolizumab 作为一线治疗。主要终点是客观反应率（ ORR ），关键次要目标包括安全性、额外的抗肿瘤活性评估（ CR 率、持续反应时间、疾病控制率、无进展和总生存期）和药代动力学。

3.4 Fitusiran

Fitusiran是由赛诺菲与Alnylam公司联合开发的 靶向作用于抗凝血酶III（ATIII）的 皮下注射的siRNA疗法， 通过降低抗凝血酶水平，促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。

Fitusiran 采用了Alnylam Pharmaceutical公司的ESC-GalNAc偶联技术，因此在皮下给药时具有更强的效力和持久性， 用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的预防性治疗，无论患者体内是否产生凝血因子抑制物。

Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH随机对照试验中表现出显著效果，研究结果发表在《柳叶刀》和《柳叶刀-血液病学》杂志上， 与对照组相比，Fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90% ， 在安全性上，报告的Fitusiran最常见不良事件与重度血友病A和血友病B基础疾病相关风险一致 （图5）[2]。