专栏名称: X-MOL资讯

“X-MOL资讯”关注化学、材料和生命科学领域的科研进展，坚持“原创、专业、深度、生动”，发文频率和质量广受好评。公众号菜单提供“期刊浏览、职位查询、物性数据”等丰富内容和强大功能，深得用户喜爱，入选“2016 年度学术公众号TOP10”。

四川大学冯小明和曹伟地团队Nat. Commun.：光介导手性Lewis酸催化苯并环丁烯酮的C-C键活化不对称环加成反应

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-07 08:09

正文

苯并环丁烯酮C-C键的断裂和重组是合成环状化合物的重要方法，该方面研究已取得重要进展。通过调整底物和催化剂结构可以实现苯并环丁烯酮C1-C2键和C1-C8键的选择性氧化加成，生成五元金属环中间体。随后与张力环、不饱和双键或三键发生迁移插入反应，从而实现并环、桥环和稠环骨架的构建（图1a）。由于C1-C2键氧化加成生成的芳基金属物种比C1-C8键断裂生成的烷基金属中间体更加稳定，所以现阶段报道主要集中于C1-C2键活化，C1-C8键活化研究较少。此外，苯并环丁烯酮的C-C键键能较高，通常需要使用贵金属在高温下进行反应。因此，发展条件温和、绿色高效的不对称催化策略，实现苯并环丁烯酮的选择性区域C-C键活化/环化具有重要研究意义。

近年来，光催化的蓬勃发展为有机合成带来了新契机。 四川大学冯小明 教授和 曹伟地 教授团队之前利用光/手性Lewis酸协同催化策略，实现了多类新型不对称催化反应（ J. Am. Chem. Soc . 2022 , 144 , 22140; Chem. Sci. 2022 , 13 , 8576; J. Am. Chem. Soc . 2024 , 146 , 23457; CCS Chem. 2024 , DOI: 10.31635/ccschem.024.202404257）。在此基础上，作者利用廉价易得的手性双氮氧镍配合物催化剂（冯催化剂），在温和条件下，通过光介导区域专一性C1-C8键活化，实现了首例苯并环丁烯酮异构化/不对称氮杂-[4+2]环加成反应（图1b）。

图1. 苯并环丁烯酮的C-C键活化模式和与亚胺的环加成反应。图片来源： Nat. Commun.

该反应底物普适性好，一系列苯并环丁烯酮和苯并磺酰亚胺都能顺利转化为相应含有四取代立体中心的光学活性多环3,4-二氢异喹啉酮化合物（图2）。

图2. 苯并环丁烯酮与苯磺酰亚胺的不对称环加成反应底物范围。图片来源： Nat. Commun.

此外，该光介导的苯并环丁烯酮的区域专一性C1-C8键活化策略也为小檗碱家族化合物，如 Gusanlung A、Gusanlung B、Gusanlung D、Xylopinine 以及类似物等的合成和修饰提供了高效新方法（图3）。

图3. 苯并环丁烯酮与3,4-二氢异喹啉环加成的底物范围。图片来源： Nat. Commun.

为了探究该反应机理，作者在标准反应条件下进行了自由基捕捉实验（图4a），加入TEMPO对反应几乎无影响，而在不加亚胺的情况下可以分离得到苯并环丁烯酮与两分子TEMPO的偶联产物 G1 ，为苯并环丁烯酮经历Norrish I型反应历程的C1-C8键均裂提供了重要依据。值得注意的是，在标准反应条件下自由基捕获剂并未影响目标产物生成，这表明双自由基中间体可能经历了快速系间窜越（ISC），转化为更稳定的邻亚甲基联烯酮中间体 Int-2 再与亚胺发生环加成反应。

图4. 光/手性Lewis酸协同催化反应中间体验证。图片来源： Nat. Commun.

为进一步确定反应经历邻亚甲基联烯酮中间体 Int-2 ，作者进行了对照实验（图4b）。苯并环丁烯酮在加热条件下可异构化为 Int-2 ，实现非光照下该中间体的原位生成。基于此，作者改用1,1,2,2-四氯乙烷为溶剂，在无光照条件下将反应温度提高至150 ℃， A1 与 D1 能够顺利发生反应，并以64%收率和27% ee得到产物 E1 。这一结果证明了 Int-2 中间体的存在，而对映选择性相较于光反应条件的大幅降低也表明了光催化策略在提高反应活性和选择性方面的优势。

图5. 光/手性Lewis酸协同催化反应历程以及对映选择性控制模型。图片来源： Nat. Commun.

基于上述实验结果，作者提出了反应可能经历的途径。当 A1 经光照后到达激发单重态 S1 ，随后发生系间窜越到达激发三重态 T1 ，经Norrish I型裂解实现C1−C8键均裂，生成双自由基中间体 Int-1 。该中间体快速发生系间窜越得到邻亚甲基联烯酮中间体 Int-2 ，其与Ni(II)/ L ₃ -PisEPh 配合物活化的 D1 发生不对称[4+2]环加成反应得到产物 E1 。密度泛函理论（DFT）计算结果表明，生成 R 构型产物（ TS-R ）的过渡态能垒要比形成 S 构型产物（ TS-S ）的过渡态能垒高出3.1 kcal/mol。因此，中间体 Int-2 更倾向于从 D1 的 Re 面（ TS-S ）接近，生成 S 构型的产物。弱相互作用分析表明，这种差异主要是因为在 TS-S 中， Int-2 与 L ₃ -PisEPh 的酰胺芳基部分之间存在C-H∙∙∙π相互作用。此外，还计算了 Int-1 直接与 D1 直接发生自由基加成的途径，结果显示反应能垒很高。结合控制实验，作者认为该反应可能不涉及自由基加成机制。

综上所述，该工作实现了首例光介导苯并环丁烯酮异构化/不对称氮杂-[4+2]环加成反应。基于自由基捕捉实验，控制实验以及DFT计算，证明了邻亚甲基联烯酮是该反应的关键活性中间体，同时排除了自由基加成机理。总之，本文所描述的光/手性Lewis酸协同催化策略不仅为苯并环丁烯酮的区域专一性C-C键活化/环化反应提供了新催化体系，也为小檗碱家族类似物的高效合成提供了新方法。利用该策略，有望发展更多不对称催化新反应，实现热催化条件下难以实现的转化。

相关成果近期发表在 Nature Communications 上，四川大学博士研究生 杨良坤 、 李世扬 为本文共同第一作者。 冯小明 院士、 曹伟地 教授为共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划（2022YFA1504301）和国家自然科学基金（92256302和22071160）的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Aza-[4 + 2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage

Liangkun Yang, Shiyang Li, Lichao Ning, Hansen Zhao, Liang Zhou, Weidi Cao & Xiaoming Feng

Nat. Commun. , 2024 , 15 , 10866, DOI: 10.1038/s41467-024-55110-3

冯小明院士研究团队招聘启事

冯小明院士研究团队因科研工作和发展需要， 诚聘博士后和研究助理数名 ，研究方向包括：1. 有机合成化学（包括金属有机化学、不对称合成、C-H键活化等）；2. 有机半导体材料合成；3. 高分子合成；4. 计算化学（包括量子化学，分子动力学模拟，第一性原理计算）。待遇面谈。有意者请将详细个人简历（包括学习工作经历、研究内容简介、获得成果列表等）发送邮件至[email protected]（刘老师）并抄送至[email protected]。

四川大学冯小明和曹伟地团队Nat. Commun.：光介导手性Lewis酸催化苯并环丁烯酮的C-C键活化不对称环加成反应

正文

请到「今天看啥」查看全文