CD38鸡尾酒与CAR-T共舞

解决T细胞衰竭问题一直都是免疫疗法的重点问题。

以PD-1/L1抑制剂为例，由于肿瘤内CD8+ T细胞逐渐分化为功能低下状态(即终末衰竭)，这类疗效往往受到限制。

有鉴于CD38与CD8+ T细胞亚群抗PD-1治疗的明显关联，来自霍林斯癌症中心细胞治疗中心的Shikhar Mehrotra团队对这一分子机制进行了简单探索，并给出了关于T细胞耗竭的可能解决方案，可以作为CAR-T，PD-1抗体等免疫疗法的“伴侣”有效解决T细胞耗竭问题，相关成果发表于美国国家科学院学报上。

耗竭的CD8+ T细胞(Tex)的特征是效应细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2)的产生丧失，增殖能力降低，以及各种共抑制受体(如PD1、CTLA4、Tim3、Lag3、TIGIT)的细胞表面表达升高，无法产生有效的抗肿瘤反应。

在这项研究中，研究人员先从对来自肿瘤部位或体外慢性刺激的CD8+ T细胞进行了表型、功能和基于单细胞RNA测序(scRNA-seq)的转录组分析。

他们发现CD38表达与肿瘤内表现出终末分化的CD8+ T细胞相关。（如下图所示）

机制上来看，CD38的升高表达能够通过调节内质网（ER）中的钙离子（Ca2+）释放通道——RyR2（ryanodine receptor 2），这会导致细胞内钙离子浓度的增加。Ca2+是细胞内重要的第二信使，参与调节众多细胞功能，包括细胞增殖、凋亡、代谢和免疫反应。而升高的细胞内Ca2+水平激活了PI3K/AKT信号通路，特别是AKT激酶的持续激活。AKT的慢性激活与转录因子TCF1（T-cell factor 1）的表达减少有关。TCF1是维持T细胞记忆和干细胞样特征的关键因子，它的缺失与T细胞功能耗竭和失去持续抗肿瘤能力有关。

因此在这种情况下，T细胞因为TCF1导致的耗竭，而使得PD-1类疗法缺乏效果。

传统的解决方案似乎是使用 CD38抗体 ，这样一来研究小组就能够阻断CD38并克服T细胞衰竭。

小鼠模型中他们确实通过阻断CD38来克服T细胞衰竭恢复了抗PD1疗法的抗癌功效。然而，他们在研究中使用的抗CD38抗体老鼠模型不适合用于人类。

为了找到一种对抗人类T细胞衰竭的方法，特别是针对CAR-T疗法，Mehrotra和Chatterjee开发了一种细胞因子“鸡尾酒”并获得专利。

这种鸡尾酒可用于减少T细胞上CD38的表达。在CAR-T疗法中，患者自身的免疫细胞被收集、增强以检测和对抗癌细胞然后再输回病人体内。

虽然这些细胞在体外的加工使它们能够更好地对抗癌症，但在这以过程中也会导致CAR-T耗竭，使它们难以在营养耗尽的肿瘤微环境中长时间存活。（尤其是实体瘤免疫微环境）

而当细胞在体外时，用细胞因子混合物处理细胞不仅降低了它们的CD38的表达，而且通过赋予它们Th1(效应细胞)和Th17(干细胞)细胞的特性，还有助于确保它们的功能和寿命。

Th1细胞可以产生抗癌反应，但是是短暂的，而Th17细胞具有更长的寿命，但是不能产生反应。将两者结合起来，可以利用两者的优势，产生存活时间更长的T细胞，并能产生有效的反应。这些细胞也不太可能依赖葡萄糖，能够更好地承受营养缺乏肿瘤微环境.

研究者Mehrotra认为，这种鸡尾酒可能是克服T细胞衰竭的重要关键，可以确保它们的长期有效性，并改善对免疫疗法的反应。