近日，clinicaltrials网站显示，Bionomics启动了BNC210治疗社交恐惧症（简称社恐）的III期研究（AFFIRM-1）。
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（n=332），旨在评估BNC210（225mg）对比安慰剂急性治疗社恐成人患者的疗效和安全性。研究的主要终点为主观焦虑量表（SUDS）评分。
BNC210是Bionomics开发的一款靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）的负向变构调节剂，正在被开发用于治疗社恐和创伤后应激障碍（PTSD）。2021年12月，BNC210获FDA授予快速通道资格，用于治疗PTSD、其他创伤和压力源相关疾病、急性治疗社恐和其他焦虑相关疾病。
与临床目前使用的安定和其他苯二氮卓类药物以及氟西汀和其他择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)相比，BNC210的优势包括：快速起效、不会出现过度镇静、无戒断症状、不会损伤记忆、无药物相互作用。BNC210这一新型口服片剂可迅速吸收并在大约1小时内达到最大血药浓度。
BNC210作用机制
图片来源：Bionomics公司官网
2023年3月，BNC210（225mg或675mg）治疗社恐的II期PREVAIL研究顺利完成。数据显示，相比于安慰剂组，BNC210组患者的SUDS评分未显著改善（评分差异为5.69分，P=0.165），但结果具有临床意义且显示出了BNC210有益于改善社恐患者焦虑症状的趋势。对入组患者进行年龄分层并重新分析后，Bionomics发现BNC210在改善年轻（≤30岁）社恐患者人群的焦虑症状上的有益趋势更明显（评分差异为10.57分，P=0.069）。
“社恐”这一词汇，在被广泛的传播、诠释和使用的同时，已然成为一个网络热词。作为“社交恐惧症患者”的简称，它最初来源于一种疾病名称——社交焦虑障碍（Social anxiety disorder），也被称为社交恐惧症，是一种焦虑症，其特征是在一个或多个社会情境中有大量的恐惧，在日常生活的至少某些部分造成相当大的痛苦和能力受损。可能包含一定的身体症状通常包括脸红、出汗过多、 颤抖、心悸和恶心，口吃和语速快可能同时存在，严重时可以构成惊恐发作。
在医学上，日常生活中的害羞和社交恐惧症的不同之处在于：前者在每个人身上都有，但一定时间后会逐渐消失；而后者则是需要治疗的病症。和害羞不同，社交恐惧症是一种对难堪和出丑的极其强烈的或令人身心疲惫的恐惧感。
SAD 发病机制复杂，目前研究认为，疾病的发生发展涉及生物和环境等多因素相互作用。有研究发现，在 SAD 患者边缘系统中，参与形成情绪反应（尤其是恐惧反应）的杏仁核过度活跃。而其中与焦虑相关的神经递质如 5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺和氨基丁酸（GABA）也存在异常。
SAD 的病因分析
图片来源：丁香园
目前，对 SAD 的一线疗法包括广泛应用于焦虑症治疗的认知行为疗法（CBT）和药物治疗。药物通常包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、和苯二氮卓类（GABA-A 受体激动剂）药物。
不过，SSRIs 和 SNRIs 起效缓慢，需连续服用数周，且治疗效果有限，而苯二氮卓类药物目前还是一种未经 FDA 批准的超说明书用药。截至目前，还没有针对 SAD 的急性治疗药物获批上市。
Fasedinol(PH94B)
是一款GABAA受体调节剂，其以微克剂量通过鼻腔喷雾给药，无味、起效快（15min内）且使用便利。根据Vistagen公司的官方介绍，区别于当前所有的抗焦虑药物，PH94B的独特性在于激活外周鼻化学感应神经元，触发大脑中抑制恐惧和焦虑的神经回路，而不是直接激活GABA-A受体或者直接作用于大脑的中枢神经系统，因此不需要全身摄取，安全性相对更高。2019年12月，美国FDA授予PH94B快速通道资格，用于按需治疗社交焦虑症。蔼睦医疗拥有该产品在中国、韩国和东南亚地区的开发和商业化权益。2022年1月，PH94B获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，拟开发用于成人社交焦虑障碍的焦虑症状，这也是社恐鼻喷剂首次在国内获批临床。
PH94B的作用机制
图片来源：Vistagen官网
去年8月，PH94B鼻喷剂在治疗社交焦虑症（SAD）成人患者的临床3期PALISADE-2试验中达到主要终点。与安慰剂相比，fasedienol组患者主观痛苦单位量表（SUDS）评分显著快速下降。Vistagen在新闻稿中表示，这是美国15年来首个社交焦虑障碍在研疗法在3期试验中获得积极结果。
Vistagen公布的是名为PALISADE-2的多中心、随机双盲、安慰剂对照3期研究，共纳入141例成人患者，旨在评估PH94B治疗社交恐惧症的有效性和安全性。结果显示，试验达到主要疗效终点，与安慰剂相比，PH94B组患者的平均SUDS评分对比安慰剂组显著下降（-13.8分 vs. -8.0分）；此外PH94B组患者的应答率也显著高于安慰剂组（40.6% vs. 18.6%），应答率通过临床整体印象-改善（CGI-I）量表评估，定义为焦虑程度大大降低或焦虑程度低得多的患者比例。安全性方面，试验中PH94B鼻喷剂耐受性良好，未发现重度或严重不良事件。
今年4月，Vistagen宣布启动PALISADE-3临床3期试验，该试验评估其在研fasedienol（PH94B）鼻喷剂用于急性治疗社交焦虑症（SAD）成人患者的疗效与安全性。Vistagen计划在2024年下半年启动另一项相同的3期临床试验PALISADE-4，以推动fasedienol成为首个SAD疗法。
除Fasedinol(PH94B)和BNC210处于临床3期外，目前全球还有两款用于治疗社交焦虑的大麻二酚类药物处于临床阶段。
近日，北美处方药服务提供商EmpowerPharm
®
公布大麻二酚（CBD）药物治疗社交焦虑障碍的2期临床试验结果。该试验评估了大麻二酚药物的剂量，疗效，安全性和耐受性，结果表明，对于患有中度至重度SAD的一部分患者有效。这些结果将指导进一步的临床研究和3期临床的设计。
EmpowerPharm®基于自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）技术的正在申请专利的药物制剂开发此产品。这是一种处方大麻二酚药丸，有望成为世界上第一种被批准用于治疗社交焦虑症的CBD处方药。
另一款RLS103是一种干粉吸入式大麻二酚（CBD），是一种用于急性治疗社交焦虑症的第一类药物/设备组合产品，使用吸入制剂技术与呼吸动力装置相结合。RLS103有可能在三分钟或更短的时间内为患有社交焦虑症的患者提供即时缓解。
2022年3月30日，开发创新疗法以解决中枢神经系统疾病的制药公司Receptor Life Sciences宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）接受了RLS103的新药研究（IND）申请。目前RLS103（吸入、干性） Powder CBD）在患有
社交焦虑症 （SAD）
的成年患者中的急性焦虑症的 1b/2a 期临床研究正在进行中。
目前，SAD仍然属于小众的新药开发领域，在国内还是一片空白。目前，焦虑症在国内的患病率已高达4.98%，约有8000万患者。但SAD作为焦虑症中的一个类别，在国内的市场现在很难预估，原因在于，疾病识别率低、治疗率低。目前进展最快的SAD新药fasedienol最终结果还没有出来，更不提真正上市、商业化是在何时，未来仍有很长的路要走。目前已有多款新机制药物在此领域取得了积极进展，春天或许已经到来。
参考来源
1.Vistagen Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 PALISADE-2 Trial of Fasedienol(PH94B) Nasal Spray in Social Anxiety Disorder.
2.Tillfors M, Furmark T, Marteinsdottir I, et al. Cerebral blood flow in subjects with social phobia during stressful speaking tasks: a PET study[J]. American journal of psychiatry, 2001, 158(8): 1220-1226.
3.Martin E I, Ressler K J, Binder E, et al. The neurobiology of anxiety disorders: brain imaging, genetics, and psychoneuroendocrinology[J]. Psychiatric Clinics, 2009, 32(3): 549-575.
