西北大学周岭团队Angew. Chem.：路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷与炔酰胺的[3+2]环加成反应构筑苯胺生物电子等排体

苯类化合物的三维生物电子等排体在药物发现中发挥着至关重要的作用，如双环[1.1.1]戊烷、双环[2.1.1]己烷（BCHs）、双环[3.1.1]庚烷等。用富含sp ³ 的部分替换苯环已被证明会对溶解度、膜渗透性、代谢稳定性和代谢活化等产生积极影响。其中，BCHs具有刚性的构象和代谢稳定性备受药物化学家们的青睐。所以有机化学界致力于发展具有BCH骨架化合物的高效合成方法。其中，利用张力释放驱动的双环[1.1.0]丁烷（BCBs）环加成反应成为一种高效合成BCHs和其他桥连双环化合物的策略。现有的合成方法主要是由BCBs与具有双键类化合物进行分子间环加成得到饱和的BCHs（图一）。含有不饱和键的2-氨基双环[2.1.1]己烯（BCHes）有望作为新的苯胺生物电子等排体及构建功能化的BCHs模块，然而对它们的合成鲜有报道。

图一：BCB通过[3+2]环加成反应形成BCH骨架（来源： Angew. Chem. ）

近日， 西北大学陈洁、周岭教授课题组 受邀对环张力释放驱动的反应进行了总结(综述论文： Tetrahedron Chem , 2024 , 9 , 100070)，并基于课题组研究富电子烯、炔的环加成反应基础( Chem. Sci. , 2019 , 10 , 6777; Chem. Sci. , 2021 , 12 , 14920; Nat. Commun ., 2022 , 13 , 632; Angew. Chem. Int. Ed. , 2022 , 61 , e202208174; Sci. China Chem. , 2023 , 66 , 2292; Angew. Chem. Int. Ed. , 2024 , 63 , e202318021)，发展了Sc(OTf) ₃ 催化BCBs和炔酰胺的[3+2]环加成反应，合成了一系列多取代的2-氨基双环[2.1.1]己烯。相关研究成果以“Lewis Acid Catalyzed Cycloaddition of Bicyclobutanes with Ynamides for the Synthesis of Polysubstituted 2-Amino bicyclo[2.1.1]hexenes”为题发表于化学领域著名期刊《德国应用化学》（ Angew. Chem. Int. Ed. , 2024 , 63 , e202318021）。

路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷与炔酰胺的[3+2]环加成反应构筑苯胺生物电子等排体

作者首先选用甲基取代的炔酰胺 2a 和BCB 1a 作为起始原料，通过对路易斯酸的筛选，确定了Sc(OTf) ₃ 作为最优催化剂。而后选用苄基取代的炔酰胺 2b 和BCB 1a 作为起始原料，通过对温度和添加剂等条件进行筛选，确定了反应最佳条件（图二）。

图二：条件优化（来源： Angew. Chem. ）

在建立了优化的反应条件后，我们接下来考察了路易斯酸催化的环加成反应在合成2-氨基-BCHes中的底物普适性和局限性（图三）。首先，评估了一系列取代的亚胺，N-烷基取代的亚胺被证明与此反应兼容，提供了相应的产物 3a-q ，产率良好至优异。值得注意的是，具有较大体积的 ⁱ Pr（ 3f ）和 ^t Bu（ 3g ）取代基，以及环烷基胺也很好的适用于该反应（ 3h-k ）。在苄基上安装2,6-Cl ₂ ，4-F和4- ^t Bu均得到了很好的结果（ 3l-n ）。带有呋喃基和噻吩基的炔酰胺也得到了良好的结果（ 3o ， p ）。进一步研究炔酰胺苯环上的取代基变化，结果表明期望的产物以适中至优异的产率形成（ 3r-ab ）。值得注意的是，含有强电子吸引基团如F和NO ₂ 的存在导致产率降低，可能是由于炔烃的反应性降低所致。含有环丙基和TBS保护的醚基团的BCHes分别以80%和82%的产率制备（ 3ad ， ae ）。此外，N-苯基-N-Ts和N-Ns炔酰胺也适用于该反应（ 3af ， ag ）。此外，反应还兼容3-(苯乙炔基)-氧杂环丁酮类型炔酰胺，分别以58%和25%的产率得到了BCHes 3ah 和 3ai 。

图三：炔酰胺的底物普适性考察（来源： Angew. Chem. ）

为了进一步扩大BCHes中取代基的范围，我们对BCB底物进行了探索（图四）。将2-萘基替换为其他芳香基团并未对反应产生不利影响，相应加成物的产率令人满意（ 3aj-am ）。苯基取代BCB的产率较低可能是由于其在该反应条件下的不稳定性所致。令人鼓舞的是，除了芳基BCB外，乙烯基和烷基BCB也表现出良好的兼容性。相应地，乙烯基、环己基、烯丙基、正丁基和叔丁基取代的BCB与 2a 反应，以满意的产率得到了相应的BCHes（ 3an-ar ）。值得注意的是，产物 3ap 来源于烯丙基酮BCB，在反应过程中异构化为更稳定的共轭酮。此外，1,3-二取代BCB也适用于该反应，期望的多取代氨基-BCHe 3as 以53%的产率获得。一些带有噻吩基、呋喃基和Weinreb酰胺基团的BCB由于它们的活性相对较差，未能获得目标产物。甲基3-苯基双环[1.1.0]丁烷-1-羧酸酯仅得到了消除副产物（ 1oo ）。

图四：双环[1.1.0]丁烷的底物普适性考察（来源： Angew. Chem. ）

为了证明这种环加成反应的潜在应用，作者进行了一系列衍生化实验(图五)。首先，化合物 3aq 加氢得到2-氨基-双环[2.1.1]己烷，产率为85%。用NaBH ₄ 选择性还原 3b ，产率为73%。用NBS在甲醇中处理 3b 产生溴亚胺 6 ，产率为67%。用HCl水解 3b 以87%产率得到二酮 7 。用间氯过苯甲酸( m -CPBA)氧化 3b ，得到具有2-氧-双环[3.1.1]庚烷骨架的二酯 8 ，该骨架由水解和Bayer-Villiger氧化两步形成，用TFA水解 3b 得到71%产率的二酮 7 ，二酮 7 进一步氧化得到70%产率的二酯 8 。此外，对 3b 进行Wittig反应，以95%产率顺利获得化合物 9。

图五：产物衍生化反应（来源： Angew. Chem. ）

最后，作者探究了反应的机理（图六）。炔酰胺 2b 对BCB 1a 的亲核反应中，S _N 1和S _N 2途径都是可能的。但在上述所有反应中均未检测到消除副产物 10 ，此外，在不含 2b 的情况下，NBS与 1a 在最佳条件下反应时，没有得到相应的溴化产物。这些结果表明，此条件下不会产生相应的两性离子中间体 I ，所以本工作更倾向于S _N 2途径。基于过去相关文献报告，作者提出了一个可能的反应机理。Sc(OTf) ₃ 激活BCB 1a 形成中间体 II 。随后，富电子炔酰胺 2b 通过S _N 2途径亲核攻击中间体 II 生成中间体 III ，最后，分子内环化得到所需的BCHe 3b ，并释放路易斯酸。

图六：控制实验与可能反应途径（来源： Angew. Chem. ）

总之，作者开发了一种模块化的方法，通过Sc(OTf) ₃ 催化，实现BCBs与炔酰胺的[3+2]环加成反应。这种方法操作简单，在温和的条件下进行，并展现出广泛的底物适用性，使用仅1摩尔%的催化剂就能方便地合成具有多种官能团取代的BCHes，产率良好至优异。这种方法的合成实用性进一步通过一系列下游转化得到证明，为药物化学提供了有价值的结构。这种高效的催化体系将为非烯烃与BCBs反应开辟新的途径，从而促进在药物发现中具有应用前景的多功能苯生物电子等排体的合成及应用。

相关研究成果发表在 Angew. Chem. （DOI: 10.1002/anie.202405781), 西北大学在读硕士生 胡茜茜 、 王柳阳 为文章的共同第一作者， 陈洁 教授和 周岭 教授为通讯作者。

上述工作得到了陕西省自然科学基金，陕西省基础科学研究项目的支持。

详见：Qian-Qian Hu, ⁺ Liu-Yang Wang, ⁺ Xing-Hao Chen, Ze-Xiang Geng, Jie Chen,* Ling Zhou,* Lewis Acid Catalyzed Cycloaddition of Bicyclobutanes with Ynamides for the Synthesis of Polysubstituted 2-Amino bicyclo[2.1.1]hexenes， Angew. Chem. Int. Ed. , 2024 , 63 , e202318021.