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Nature:解构蛋白质的 “邻里关系”

生物360  · 公众号  · 医学  · 2017-10-13 07:00

正文

随着相互作用组图像最终被高质量、丰富的相互作用所充实,研究人员将能开始验证那些假说。

1987 年,瑞士研究人员描述了两个姐妹,她们分别出生但拥有类似的畸形。她们小脑中缺失了一圈组织,心脏存在孔和裂缝。其中 1 人在心脏手术后于 3 岁去世,她的姐姐在 4 岁时也做过类似的手术,但活了下来。因为两名女孩的父母都没有这些异常,研究人员得出结论,他们的女儿继承了一种非典型基因的两个复本,导致出现此前不为人知的一种症状。

与女孩症状相关的核苷酸异常可能存在于一个单独的基因中。然而,若干其他基因随后也与这种被称为 “Ritscher-Schinzel 综合征” 的基因联系在一起。多年来,这些基因的功能以及它们如何与该综合征相关联一直是个谜。

今天,由于对蛋白质—蛋白质相互作用(一门被称为 “相互作用组” 的学科)的系统研究,这些分子基础已经成为关注的焦点。通过绘制蛋白质之间的连接网络,三个研究小组独立发现了一个叫做 “指挥官” 的复合物,它由突变基因产生的蛋白质组成。“指挥官”是一个重要的细胞成分,可以对蛋白质进行分类和传递,其功能失调就会导致存在严重缺陷的 Ritscher -Schinzel 综合征。

过去 3 年里,研究小组已经发表了第一批高质量人类相互作用组学图像。对这些图像的最新研究已经识别出约 9.3 万个独特的蛋白质—蛋白质相互作用。这并不容易:捕捉到所有的相互作用是一项挑战,因为一组蛋白质搭档会随着不同的组织、细胞甚至是时间而变化。相互作用组是动态的,会随着细胞对环境的响应而断开或形成。完全绘制它可能需要思考系统生物学的新方式方法。尽管如此,这个领域仍在不断产出成果。

数字游戏

有两种构建相互作用组图谱的主要方式。酵母双杂合化验通过把基因表达与细胞内蛋白质的相互作用相结合,测试了蛋白质对之间的相互作用。第二种方法,通过用抗体分离复合物及用质谱仪识别它们的组分绘制了直接和间接的蛋白质接触。

美国得克萨斯州立大学奥斯汀分校系统生物学家 Edward Marcotte 的实验室在第二种方法基础上作出了一些改变,涉及在生物化学上分离蛋白(例如用蔗糖浓度梯度),从而观察哪些分子倾向于在一起。由此产生的图像让 Marcotte 及其实验室博士后 Anna Mallam 对 “指挥官” 复杂的细胞角色进行了推断。那些数据和其他发现表明,“指挥官”会将特定蛋白质从细胞膜转移到被称为高尔基体的空间里,它们在那里被循环利用。

目前,最大的图谱包含了成千上万的蛋白质,与放射状的星爆相比,它们更加类似于缠结的毛球。通过解开这些基因,研究人员可以识别出区分致癌基因与 “正常” 基因的特征,还可以定义关键的生物学过程,如细胞分裂期间的染色体隔离。

马萨诸塞州波士顿丹娜—法伯癌症研究所计算生物学研究者 Katja Luck 说,即使有多种方法,相互作用组图谱 “仍然是不完整的”。这是一个关于数字的问题。人类基因组包含约两万个蛋白质编码基因。如果假设一个人每种蛋白质只有一种形式(过于简化的情况),那么大约有两亿种可能的相互作用。实际数字可能要小得多,因为许多交互都是间接的,一对一交互范围估计在 12 万到 100 万之间。

从生物化学方面看,蛋白质的多样化令人难以置信,因此它们之间的相互作用不能被每一次的试验所捕获。“我们只是刚刚开始理解不同方法的偏差。”Luck 说。

基因剪刀

Luck 是遗传学家 Marc Vidal 实验室的博士后,Vidal 设想的最终参考图可能只包含所有潜在的相互作用的子集。细胞和组织的变化以及改变细胞的反应累积成为全部相互作用组的许多可能的版本。对德国马普学会生物化学研究所生化学家 Matthias Mann 来说,这些变化令人畏惧。但他对用基因编辑技术的力量,如用 CRISPR-Cas9 解决这些问题表示乐观。







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