《自然》：“癌王”太猛了！科学家发现，胰腺癌不仅会劫持神经，还能主动改造神经，营造生长“温床”

*仅供医学专业人士阅读参考

由于极强的侵袭性和极差的预后，胰腺癌一直被认为是癌中之王。癌王难治，原因多样，近期发表在《自然》杂志上的一篇论文更是提供了胰腺癌新“绝技”。

作为一种高度神经化的肿瘤，胰腺癌与神经元有密切的互动。 这并不惊奇， 早就很多顶级期刊论文发现，多种癌症能够劫持宿主神经元，利用神经信号促进自身的生长和转移。

但令人后背发凉的是，胰腺癌竟然还能主动“改造”神经元，增强神经元与肿瘤微环境的交互，一边通过生长因子促进癌细胞增殖、一边抑制CD8 ⁺ 细胞毒性T细胞功能增强免疫逃逸，营造适合癌细胞生长的温床。

癌王，真的太狠辣了。

论文题图

胰腺癌的生长与神经纤维密切相关，但想要具体地研究这些神经元，却面临着不少难题。最首当其冲的就是，这些神经元纤维深植瘤内，但神经胞体却位于脊髓，距离胰腺有相当的距离，传统的分析方法很难直接找到这些神经元进行单独分析。

为了解决这个问题，本文的研究者采用了一种新的追踪技术Trace-n-seq。简单来说，这种方法向胰腺癌内部注射荧光染料，使染料被神经纤维吸收并逆行回到细胞体内，从而识别并标记到了神经元本体，以便后续的测序分析。

通过荧光显微镜重建的胰腺癌中密布的神经纤维

将标记的单个神经元分离后，研究者对5000余个细胞进行了转录组学分析，发现了一个令人惊讶的事实—— 在胰腺癌的环境中，神经元有显著的转录组重编程现象 。

研究者发现，胰腺癌相关神经元有了明显的亚型转变，以神经丝蛋白NEFM为特征的感觉神经元比例显著增加。 这些神经元的轴突明显增生，增加了癌细胞、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、免疫细胞与神经元之间的交互，形成了有利肿瘤生长的微环境。

实验方法

这种“温床”甚至在肿瘤切除后仍然存在。

研究者发现，给切除了胰腺癌的小鼠再次注入癌细胞，相较首次注射癌细胞的小鼠，肿瘤的生长速度足有2.5倍。

当使用去神经化学药剂（6OHDA）治疗，会显著减缓二次注射肿瘤的生长速度。

去神经药物可显著减缓肿瘤生长

6OHDA治疗可以显著抑制肿瘤生长，即使在肿瘤已经生长一段时间后再给予6OHDA也同样有效。研究者还发现， 去神经治疗后，CAF表现出了促炎因子表达的增加和免疫细胞的活化，说明免疫微环境由冷转热了。

6OHDA治疗可显著抑制肿瘤生长

胰腺癌是有名的冷肿瘤，对免疫治疗并不敏感。但既然去神经治疗可以加热胰腺癌微环境，那么也有可能增强免疫治疗的疗效。

如研究者所料， 使用6OHDA去神经后，小鼠对nivolumab敏感性显著增加，肿瘤负荷大大降低。

去神经治疗可增加胰腺癌对免疫治疗的敏感性

另外值得一提的是，研究者还讨论了经典化疗药物白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）在胰腺癌中的作用。

紫杉醇本身就会影响感觉神经，这也是它周围神经病变不良反应的来源。实验结果可见，白蛋白结合型紫杉醇确实能够有效降低瘤内神经密度，结合6OHDA还能进一步切断胰腺癌的神经连接。

这就提出了去神经治疗+化疗结合免疫治疗的新可能。研究者已经计划开展这一策略在胰腺癌辅助治疗中的临床试验。

白蛋白结合型紫杉醇可降低瘤内神经密度

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