得益于技术和概念性基础工作取得进展以及积极的早期研发数据支持，基因疗法正向心血管疾病（CVD）领域挺进。从最近的研发进展来看，全球有5款在研CVD基因疗法值得关注，其中一款疗法已向Ⅲ期临床发起冲刺。
Renova
公司的在研基因药物
RT-100
被开发用于治疗充血性心力衰竭（
CHF
），是五款疗法中临床进展最快的项目。
CHF困扰着超过600万美国人，它与多种因素有关，包括感染、血栓或其他心血管疾病（如高血压、心脏炎症或冠状动脉疾病）。
RT-100通过传递AC6基因的拷贝发挥作用，该基因编码了心脏肌肉中的AC6蛋白，在调节心脏功能方面发挥着核心作用。
2016年，Renova公司披露RT-100的Ⅱ期研究结果，与安慰剂相比，在治疗4周时，患者的左心室峰值显著增加，也在同一时间显著改善了左心室射血分数。前者为衡量左心室舒张功能的一个关键性指标。
根据Renova公司的说法，RT-100相对安全，治疗组CHF患者心律失常没有增加。有2名患者死亡，其中1名在治疗组，另外1名在安慰剂组。RT-100组和安慰剂组的心力衰竭住院率具有可比性。
但需指出的是，这项研究的规模较小，招募的患者只有56名，其中42名使用了RT-100。Renova公司在2024年5月向美国FDA提交了一项关键性Ⅱb/Ⅲ期研究计划，目前正努力推进中。
与Renova公司一样，拜耳子公司Asklepios BioPharmaceutical（AskBio）也加入了抗击CHF的行列。该公司的一次性基因疗法AB-1002旨在提高心脏中特定蛋白质抑制剂的表达。
AskBio公司认为，CHF的一个潜在病因是心脏中蛋白磷酸酶1（PP1）抑制剂的下调。PP1是细胞通路的一个重要调节因子，在心肌收缩能力的调控中至关重要。在心力衰竭患者中，PP1的酶活性常常过高，这种异常活性干扰心肌的正常功能，会加重心脏负担。AB-1002旨在通过递送基因至患者心肌，促进产生抑制PP1的蛋白质，解决引发CHF的潜在病因。
2023年11月，AskBio公司公布了有关AB-1002的Ⅰ期早期数据，结果显示，在12个月的随访中，这种基因疗法的单剂用药使3名患者的左心室射血分数和症状发生了“具有临床意义的改善”，患者运动功能也有提升。目前，AB-1002正在推进GenePHIT研究Ⅱ期试验，主要完成日期为2026年10月。
肥厚型心肌病属于遗传性疾病，目前尚无治愈手段。
相关数据显示，美国大约
20%
的肥厚型心肌病患者（大约
12
万人）的
MYBPC3
基因存在突变，导致参与调节心脏收缩的一种关键性蛋白不足。
具有这种遗传异常的患者心壁厚度异常，可能会引发心力衰竭和心脏功能障碍等并发症。
Tenaya公司正借鉴肿瘤学药物研发经验，对心血管疾病药物研发采取精准医学方法，根据生物标志物将患者分为规模更小的亚组，并针对特定的致病基因。这种思路也催生了Tenaya公司的主要在研资产TN-201，此为使用腺相关病毒载体（AAV）进行传递和靶向作用MYBPC3基因突变的实验性基因疗法。
此前，Tenaya公司发布了TN-201的早期Ⅰb/Ⅱ期数据，显示患者在接受剂量为3E13-vg/kg的TN-201后，在患者的心脏组织中检测到了基因治疗使用的病毒载体所携带的DNA片段，还发现了由这些DNA表达而产生的转基因RNA。随着时间的推移，TN-201 mRNA和肌球蛋白结合蛋白C的水平也随之增加。
尽管临床数据相对积极，但投资者反应并无想象中热烈，Tenaya公司的股票在公布数据后暴跌了50%。William Blair公司分析师将这一现象归因于RNA表达数据，明显低于临床前模型中所观察水平。据悉，今年将有更多数据披露。
除了肥厚型心肌病，也有企业专注于遗传性罕见病杜氏肌营养不良症（DMD）引起的心肌病。DMD是一种罕见的神经退行性疾病，由X染色体上的DMD基因突变引起。该病会影响到心肌，引发心血管系统相关并发症。
Regenxbio公司正将RGX-202作为DMD的一次性治疗方法。这款实验性基因疗法通过传递微小抗肌萎缩蛋白转基因发挥治疗作用，该转基因编码一种肌营养不良蛋白，携带一种被称为C末端结构域的氨基酸链。据Regenxbio公司表示，这种附加结构域已在临床前评估中被证明可保护肌肉免受收缩引起的压力并改善其自我修复能力。
2024年8月，Regenxbio公司报告了Ⅰ/Ⅱ期AFFINITY DUCHENNE试验的中期数据，5.8和8.5岁的患者的微小抗肌萎缩蛋白表达分别为77.2%和46.5%。公司称这些研究结果较为积极，有望支持该药走加速审批通道。同年11月，该公司宣布，RGX-202的AFFINITY DUCHENNE试验已进入关键阶段，已完成首位患者给药。
公司预计该试验将在2025年12月完成，针对该药的生物制品许可证申请计划在2026年进行。
2025
年
1
月
7
日，
XyloCor
公司完成了
6750
万美元的
B
轮融资，用于推进一次性基因疗法
XC001
的
2
项Ⅱ期临床试验，分别针对难治性心绞痛、以及作为冠状动脉旁路移植手术（
CABG
）的辅助治疗。
值得注意的是，该公司专注于不适合接受CABG和经皮冠状动脉介入治疗（PCI），且尝试了所有现有药物治疗却无效的患者。
在美国，心绞痛影响大约1000万人。这是一种心血管症状，涉及胸痛或不适，通常是由于斑块阻碍了富氧血液流入心脏，迫使心脏更快、更用力泵血。通过解决导致心绞痛的潜在性心血管疾病，通常可以缓解症状，包括使用抗凝剂、降压药物和降胆固醇药物。但接受了最佳药物治疗仍持续受到心绞痛困扰的患者，疾病会逐渐发展为慢性难治性心绞痛。
据XyloCor公司介绍，XC001通过递送VEGF基因，促进新血管的发育，绕过现有的障碍，恢复心肌中的健康供氧水平。
2024年5月，XyloCor公司发布了从其Ⅰ/Ⅱ期EXACT临床试验的Ⅱ期部分得出的最终结果，指出该疗法具安全性，可以显著改善患者的运动持续时间、心绞痛频率和胸痛症状。
CVD
基因治疗前景美好，有望带患者触达疾病预防、持久治愈以及减少终生药物治疗可能性的未来。
但如何将光明前景转化为临床现实，还需业界克服重大挑战。
实现基因治疗在组织、细胞类型和DNA序列上的靶向特异性是治疗成功的关键。AAV的组织趋向性最高，但多个器官会吸收这些载体，降低靶向细胞的转导效率。静脉注射的脂质纳米颗粒（LNP）会在肝脏积累，提供一种有效的肝脏相关疾病载体，但仍然存在肝脏毒性的潜在风险。
此类疗法研发过程中最重要的是最小化急性不良反应，同时最大化治疗效果。美国心脏协会（AHA）相关统计数据显示，超过30%的临床试验使用AAV载体时报告了严重的不良事件，包括肝毒性、血栓性微血管病（全身递送）、神经毒性（中枢神经系统递送）、急性呼吸窘迫综合症和死亡。不良反应在接受高剂量AAV的患者中最为显著。非病毒载体也存在潜在副作用。
创新之路总有险阻，期待CVD基因疗法焕发更多光彩。
编辑：张洁莹
来源：《医药经济报》2024年第4期
版式编辑：香草
