应该关注分子还是分母？
1962年，英国医生和癌症研究员史密瑟斯博士（DW Smithers）在《柳叶刀》中写道：“癌症不是汽车故障，而是一种交通堵塞”。交通堵塞的原因是汽车和环境的关系发生问题，因此无论汽车本身能否正常运行都可能发生。史密瑟斯博士的观点超越了时代，因此并没有得到认同。在他死后，才人们才开始逐渐领悟他传递的信息。
想象有一天早上你坐地铁时，旁边一个戴帽子的男士打了一个喷嚏。在那个星期里，你感冒了。你可能是被那名男士传染了。但你没有想到的是，坐在他旁边的另外六名乘客也受到那个喷嚏的影响，不过他们都没有生病。
这是医学上的“分母问题”。分子是生病的人，你。分母是每个处于风险中的人，包括所有其他暴露的乘客。分子容易研究，分母却很难。分子来到医院，抽血检查开药；分母从地铁站回家，吃晚餐看电视。分子存在，分母消失。
为什么分母不生病？因为病原体暴露相同，宿主却不同。然而，“病原体”这个术语也有误导性。病原体的定义是它具有致病性。但致病性不是固有的属性，而是一种与宿主的互动关系。耶鲁大学（Yale University）免疫生物学家卢斯兰·梅德泽托夫博士（Ruslan Medzhitov）长期研究宿主和病原体的相互作用。他说：“将相同的病毒注入不同的宿主，会得到截然不同的响应”。宿主是决定疾病性质的土壤。
如果回到癌症早期检测的问题。假设我们可以在人体内安装微小的传感器，定期扫描血液中的循环肿瘤细胞，进行持续的“液体活检”。那我们可以更早地捕捉到癌症信号。但是，和首尔的医生一样，最终也可能只是比以前过度治疗了更多的患者。因为循环肿瘤细胞可能会预测一些患者体内存在转移性癌症，而在其他患者中，转移并不会真正发生。为什么没有发生转移？老的答案是：癌症是错误的客体。而新的问题是：我们应该寻找正确的主体吗？
几个月前，一名四十多岁的女士来到我的办公室，显得非常恐慌。她曾经因为子宫内膜异位症接受子宫切除术。在术后检查子宫时，医生发现她还有一种罕见的，恶性的肉瘤。由于肉瘤太小，以至于无法在任何术前的扫描中看到。她曾先后咨询了妇科和外科医生，他们都建议采取侵略性手术切除卵巢和周围的组织，这是一种根治的手术，会造成许多长期的副作用。但是医生的理由是，一旦肿瘤扩散，就没有办法治疗了。大多数诊断为这种肉瘤的患者，仅能存活两三年。
但我认为这名女士的情况有些不同。她是在偶然情况下发现肿瘤，并没有癌症的症状或体征。如果我们对一万名无症状的女性抽检，不知道会随机发现多少例这样的恶性病变。而且我们并不知道，这些偶然发现的肿瘤对实际生活会有何影响。这个女士的肿瘤细胞和组织细胞之间的关系会导致癌细胞广泛转移扩散？还是会自然地抑制肿瘤的生长并阻止其扩散？没人可以判断。
但我的回答似乎令人非常不满。她看着我，好像我疯了。她质问道：“请问如果你身上发现了这个肿瘤，你能坐视不理吗？”最后，她还是决定进行手术。
即使以伤害身体为代价，我们也会倾向于规避风险，因为我们不知道如果不做任何治疗会发生什么。
乳腺癌患者古泽洛女士则做了相反的决定。她同意服用雌激素抑制剂他莫昔芬。但她拒绝化疗和赫赛汀，尽管检测结果显示HER2阳性。不过，克鲁医生医生对她未来的预后情况也无法打包票。
“分母”是符合诊断测试标准，患有疾病的风险，但可能没有实际患病的人。几十年来，我们对“分母”的解释标准一直很随机，生病像是掷骰子的结果。但是为什么许多暴露于疾病风险的人最终不会得病。梅德泽托夫博士提出了一个“组织参与新规则”的理论认为，我们所有的组织都具有“细胞之间互动和联盟的规则”。生理学是这些关系的产物。
如果进一步考虑我们体内的“分母”问题。人体内有几十万个细胞；其中大部分都不一样，而且几乎总是不完美。即使在完全健康的人群中，也有可能存在潜在的癌细胞。梅德泽托夫博士的观点是，只有当癌细胞与正常细胞形成联盟时才会生长肿瘤。任何这种关系都有两面性。
生物入侵是一个级联方程
一旦我们考虑到疾病是生态系统导致的结果，那么我们就不得不问为什么有人不生病。然而，生态学令人沮丧。癌症遗传学盛行的部分原因是，它解释了癌症的统一性和多样性。相比之下，对于生态学家来说，一切都是复杂因素之间的关系。
蒙特利尔麦吉尔大学（McGill University）入侵生态学教授安东尼·里卡尔迪博士（Anthony Ricciardi）在圣路易斯河畔长大，这条河正是贻贝前往到北美五大湖的路线。他对我说：“我小时候就在那个湖里玩耍，我熟悉湖里的大部分生物，但从来没有见过斑马贻贝。1991年六月的一天，当我正在湖边研究一个项目时，我翻开一块石头，发现附着一个贝壳。我花了几秒钟才弄明白它是什么物种。随后我又发现了更多贝壳。就是在那时候，我预感到生物入侵” 。
我问他为什么这些淡水贻贝来到我们的湖泊之后疯狂生长。他说：“通常把物种引入新环境大多会失败，往往是因为它们在错误的时间到达错误的地方，造成大量物种的死亡。水虎鱼（piranha）被倾倒在湖里多年，但是它们不能繁殖，因为温度不合适。人们也曾释放像比目鱼这样的海洋物种，但盐度对它们来说不合适。入侵生态学是一种动态，是许多次掷骰子的结果。有很多因素，比如水温、盐度、钙含量、捕食者……尽管其中一些因素明显比其他因素更重要。单不是单个因素，是一系列因素决定了贻贝怎么样和为什么占据了主导地位”。
生态学家谈论营养、捕食者、气候、地形等因素，构成了复杂的反馈环路，所有因素互为因果。对生态学家来说，物种入侵是一个方程，甚至是一组联立方程。
对于像我这样的癌症遗传学家来说，这是一个沮丧的结论。同样，考虑到我们的知识，方法和资源的局限性，癌症领域可能别无选择，只能屈服于手术刀的伤害，至少目前是这样。因此大多数癌症生物学家面对生物体的复杂性时，还是将注意力专注于“病原体”：癌细胞。因为研究转移比研究不转移性更直接；从临床上讲，很难研究那些没有生病的人。我们的医生已经习惯于疾病和健康的区别：活检是阳性的，血液检查为阴性，扫描发现“没有疾病的证据”。好的细菌，不好的细菌……
然而，在今年六月的ASCO会议上，我欣喜地发现关于“种子”的研究逐渐为“土壤”研究提供了空间，这种变化带给我的兴奋甚至超过免疫治疗的进步。深入研究生态模式会使我们遇到新的问题，但随着时间的推移，它也可能会让我们真正的理解癌症。
认真对待分母问题，会带给我们分母解决方案。在肿瘤学领域，“整体论”已经成为未经验证的民间偏方的代名词：覆盆子茶和果汁。然而，随着雄心勃勃的癌症研究人员开始研究土壤和种子，人们看到了一种新方法论的开始。它将使我们回到“整体”的真正含义：把身体，有机体，解剖结构，生理学这一令人难以置信的错综复杂的网络作为一个整体。这样的做法会有所帮助我们理解所有令人困扰的多样性的现象；有助于我们理解什么时候身体控制了癌症，什么时候癌症控制了身体。它会鼓励医生不仅关心你的病是什么，而且关心你是谁。
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参考资料：
[1] Cancer’s Invasion Equation https://www.newyorker.com/magazine/2017/09/11/cancers-invasion-equation
（来源：药明康德 2017-09-09）
