丨来源：猎药人俱乐部
6月14日，亚盛医药宣布与武田达成合作，就其具有best-in-class潜力的第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐立克®（奥雷巴替尼）达成独家许可协议。根据该选择权协议的条款，亚盛医药将于协议签署后收到1亿美元的选择权付款，并有资格获得最高约12亿美元的选择权行使费以及额外的潜在里程碑付款。同日宣布，公司已经向美国SEC秘密递交招股书，计划赴美上市。根据公告，公司建议发售的股份和美国存托股份的数量及建议发售的价格范围尚未确定。
这笔13亿美金的BD总价，使得奥雷巴替尼超越和黄医药呋喹替尼的11.3亿美金，成为国内小分子肿瘤药史上最大的BD交易。对于亚盛医药而言，虽然2023年年报显示净现金-7亿，但一些投资者分析，奥雷巴替尼作为成熟产品，13亿美元交易总额及双位数销售分成全部兑现的可能性很大。1亿美金的选择权+ 0.75亿美金武田入股+未来的首付款/里程碑+IPO融资，这些毫无疑问将扭转亚盛的“净现金状态”，并跃入高度确定性的发展阶段。而对于这家深耕细胞凋亡的biotech，无论是从CML扩展至Ph+ALL的奥雷巴替尼，还是即将NDA的全球第二个BCL-2抑制剂APG-2575，亦或是更多具有“First-in-class”与“Best-in-class”潜力的丰富的产品管线，在全球创新战略的布局下，亚盛医药将很快迎来集中收获期，可以说，凭借其持续的创新输出和国际合作，亚盛医药的好日子才刚刚开始。从CML到Ph+ALL，奥雷巴替尼有望为亚盛带来强大“自我造血能力”
奥雷巴替尼是亚盛医药自主研发的新型口服第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也是公司目前唯一一款上市的产品；奥雷巴替尼对包括BCR-ABL、KIT、PDGFR、FGFR、b-RAF、DDR1、FLT3等多种激酶具有良好的活性。在多种实体瘤和血液肿瘤治疗领域具有广阔潜力。
目前，该品种已有两项适应症在中国获批。分别用于治疗任何TKI耐药，并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）成年患者；治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者。作为中国首个和唯一上市的第三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼打破了临床治疗空白，具极大社会价值。
慢性髓系白血病（CML） 是一种与白细胞有关的罕见癌症，表现为骨髓中骨髓细胞剧增或不受控增长及侵入血液并有可能侵入其他器官。在临床需求仍未满足和患者基数以每年1%速度增长的情况下，CML的市场规模也在持续扩张。白血病在我国的发病率约 3-4/10万，其中 CML 的发病率约占成人白血病患者的 15%。
2020-2030E中国白血病新发人数（万人）
CML患者由于生存期普遍较长，存量患者数逐年增加。但更大的问题在于如何克服患者长期服用一代和二代 TKI而 产生的耐药性。在耐药 CML中，T315I 突变占比约 25%，BCR-ABL激酶区突变是获得耐药性的重要机制之一，
尽管第二代 ABL 抑制剂能够克服大部分的突变耐药，但对 T315I 突变无效。可靠、有效的第三代 BCR-ABL 抑制剂可针对T315I 突变，在临床上仍有较大需求。
目前，针对CML（慢粒白血病）耐药，尤其是伴T315I突变患者，在全球范围内主要是3种小分子药物在竞争，包括亚盛奥雷巴替尼、武田普纳替尼、诺华阿思尼布。武田普纳替尼是全球首个第三代BCR-ABL抑制剂，最早于2012年12月在美国上市，因为“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险被FDA要求撤市，后因临床需求恢复上市，但被FDA标注'黑框警告'。商业化表现不佳，2021年销售额不到3亿美元。
诺华Asciminib是一种BCR-ABL变构抑制剂，2021年10月获批在美国上市，2023年销售额4.13亿美元，同比增长179%，2024Q1销售额1.36亿美元，同比增长83%，持续狂飙突进，随着向1L CML拓展，预计全球销售峰值45亿美元。
奥雷巴替尼疗效与安全性优势明显，有望成为3代 TKI BIC 药物。与其他两款三代 BCR ABL TKI 药物相比，奥雷巴替尼优势明显：1）奥雷巴替尼每两天给药一次，患者依从性高，而普纳替尼用法用量为每日一次，Asciminib 每日须用药两次；2）疗效方面，奥雷巴替尼治疗CML-CP和CML-AP疗效显著，通过CrossTrial对比可发现，McyR和MAHR较普纳替尼和Asciminib更高；3）安全性方面，奥雷巴替尼的 AE 主要是血液学毒性，易于处理，而普纳替尼存在血管闭塞、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度撤市，后添加黑框警告重新上市销售。
主要第三代 BCR-ABL抑制剂在 T315I突变 CML治疗中的研发进展和临床数据（来源：交银国际）
凭借强大的疗效与安全性优势，今年年初，奥雷巴替尼被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）CML指南，国际权威指南的认可为这款产品后续的全球化开发提供了助益。上个月，耐立克顺利获得FDA批准开展一项针对CML-CP成人患者的全球注册性III期研究，向其国际化之路迈出了具有里程碑意义的关键一步。
作为一款中国自主研发的原创1类新药，更广的耐药性覆盖面和更高的安全性是奥雷巴替尼攻入全球市场的底气。奥雷巴替尼治疗对Ponatinib（泊那替尼）或Asciminib耐药的CML患者的I期研究结果已连续两年亮相美国血液学（ASH）年会。数据显示，在既往接受泊那替尼治疗后失败的CML-CP患者中，达到完全细胞遗传学反应（CCyR）的比例为53%（8/15），达到主要分子学反应（MMR）的比例为38%（6/16）。这意味着耐立克具有克服三代TKI泊那替尼耐药性的潜力，可以进一步解决耐药人群的治疗需求。此外，耐立克具有良好的安全性，其导致心血管事件的风险较低，而这类不良事件是限制泊那替尼市场爆发力的重要原因。
在解决了CML领域的燃眉之急之后，亚盛医药正在努力攻克另一类常见白血病——急性淋巴细胞白血病（ALL）。有数据显示，中国ALL患者预计到2030年将达到15.7万人，其中费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者约占20%-30%。
2023年8月，亚盛医药启动了奥雷巴替尼联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者的注册性III期研究，并选择了伊马替尼作为对照组。奥雷巴替尼联合维奈克拉和地塞米松治疗新诊断Ph+ ALL患者的I/II期研究也取得了积极结果，展示了Ph+ ALL进入“无化疗”时代的可能，被认为在该领域去化疗方案中具有核心的治疗地位，有望成为初治Ph+ ALL患者的标准治疗方案。
目前，ALL领域仅3款TKI获批上市，包括伊马替尼、达沙替尼和泊那替尼。据Precedence Research预测，2023-2032年ALL市场的复合年增长率约为10.25%，市场规模将从2022年的31亿美元增长至2032年的83亿美元。作为一款具有BIC优势的创新产品，奥雷巴替尼有望从中攫取更大的市场份额。
根据西南证券预测，奥雷巴替尼 2024-2026年将为亚盛医药带来的收入为 3.4、5.7 和 9.7亿元。假设包括：奥雷巴替尼三线治疗 CML2024-2026 年市占率为 13.9%、28.9%和 41%，对应收入为 3.4、5.7 和 8.1亿元。假设 PH+ ALL于2026 年获批上市，市占率为 10%，对应收入 1.5亿元。
表：亚盛医药及奥雷巴替尼国内收入预测（数据来源：wind，西南证券）全球销售预测上，目前机构普遍预测奥雷巴替尼是潜在10亿美元分子，销售峰值估计10-15亿美元。
亚盛医药：迈入收获期，加速全球创新战略
亚盛医药是一家立足中国、面向全球的生物医药企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球前沿。
公司已建立拥有9个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。
亚盛医药产品管线（来源：2023年财报）
在全球创新战略的加持下，亚盛医药打造了一条具有“First-in-class”与“Best-in-class”潜力的丰富的产品管线，正在中国、美国、澳大利亚、欧洲及加拿大开展40多项临床试验。多个管线品种临床进展频频亮相各大国际学术会议，充分体现了国际学术界对公司创新与临床开发能力的高度认可。
创新迎来收获期，多项全球注册性III期临床研究获批
亚盛医药公布了2023年全年业绩情况：产品销售和合作里程碑收入2.22亿元，其中产品销售收入为1.94亿元；核心品种耐立克从获批上市至2023年12月31日，实现累计销售收入3.62亿元。
值得注意的是，过去一年，亚盛医药的全球化进程在2023年获得里程碑进展，核心产品耐立克®、APG-2575的多项全球注册性III期临床研究获批：
1）新型口服 Bcl-2 选择性抑制剂 APG-2575 在中国进行的注册性试验有望于今年年底完成入组，2024年上半年NDA, 25年开始商业化；
2）APG-2575 美国临床试验进展，目前和 FDA 进行积极沟通，即将进入注册性临床试验；
3）口服有效、高选择性靶向 MDM2-p53 PPI 的小分子抑制剂APG-115 获得 FDA 授予的快速通道资格，该产品用于针对免疫治疗后复发难治、不可切除/转移性黑色素瘤，目前公司在中国和美国正进行多项二期临床试验；
4）创新型小分子药物 APG-1252 目前已获得 FDA 授予的孤儿药资格认定，用于治疗 SCLC，目前在美国/澳洲进行联合紫杉醇针对 SCLC 的II期试验，于中国进行联合奥西替尼治疗NSCLC 的 II期研究，单药或联合用药治疗 R/R NHL的临床试验目前进入 II期；
5）新型小分子细胞凋亡蛋白抑制因子抑制剂 APG-1387在中国进行的针对初治慢性乙型肝炎的II期试验进行中，分别在美国和中国进行的联合帕博利珠单抗针对实体瘤 II期试验顺利进行。
目前公司正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展40多项临床试验，其中6项为全球注册III期临床研究。这意味着其全球创新战略实现换挡提速，将很快迎来集中收获期。
对于今年的里程碑事件，在24届JPM大会上，亚盛医药宣布董事长、CEO杨大俊博士透露，公司2024年预期的里程碑包括：耐立克®注册性III期临床研究获FDA批准；APG-2575递交NDA；加速推进多个全球注册性III期临床研究；耐立克®新增适应症纳入国家医保目录等。与多家MNC和领先学术机构达成全球合作关系
凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与UNITY、MD Anderson、梅奥医学中心和Dana-Farber癌症研究所、默沙东、阿斯利康、辉瑞等领先的生物技术及医药公司、学术机构达成全球合作关系。
1）辉瑞
2021年11月8日，亚盛与辉瑞达成临床合作及供药协议，双方将共同开发亚盛医药Bcl-2选择性抑制剂lisaftoclax（APG-2575）联合辉瑞的CDK4/6抑制剂爱博新®（哌柏西利），用于治疗复发性、局部晚期或转移性雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌。
2）信达生物
2021年7月14日，亚盛与信达生物共同宣布达成重磅战略合作。合作内容包括双方就亚盛医药核心品种三代BCR-ABL抑制剂Olverembatinib (HQP1351)进行在中国的共同开发和共同商业推广；就亚盛医药在研创新药Bcl-2抑制剂Lisaftoclax (APG-2575)与信达生物与礼来制药共同开发的抗CD20单克隆抗体达伯华®（利妥昔单抗注射液）、信达生物在研抗CD47单克隆抗体letaplimab（IBI188）展开的临床合作；此外，信达生物将按照每股44.0港币认购亚盛医药价值5000万美元的普通股，并获股权认购权证，有权以每股57.2港币的价格认购亚盛医药价值5000万美元的普通股。
3）美国国家癌症研究所（NCI）
2021年7月19日，亚盛与美国国立卫生研究院下属的美国国家癌症研究所（NCI）达成合作研发协议（CRADA），双方将针对亚盛医药原创双靶点Bcl-2/Bcl-xL抑制剂APG-1252（pelcitoclax）展开临床与非临床开发方面的合作。
4）默沙东
2020年7月6日 ，亚盛与默沙东建立全球临床研究合作伙伴关系。双方将就亚盛医药在研原创MDM2-p53抑制剂APG-115与默沙东的PD-1单抗KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）的联合治疗展开临床研究，以评估该联合用药在晚期实体瘤患者中的临床效果。
亚盛还与默沙东签署专门在澳洲、日本及中国独家授权若干技术和相关专利的协议，涵盖 HQP8361(MK-8033)（一种 c-Met 靶向TKI）。
5）阿斯利康血液研发卓越中心（Acerta Pharma）
2020年6月22日，亚盛与阿斯利康血液研发卓越中心（Acerta Pharma）已建立临床研究合作伙伴关系。双方将就亚盛医药在研原创新靶点Bcl-2选择性抑制剂APG-2575与Acerta Pharma的BTK（布鲁顿酪氨酸蛋白激酶）抑制剂CALQUENCE® (acalabrutinib)的联合治疗展开临床研究，以评估该联合用药在复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(Chronic Lymphocytic Leukemia/Small
Lymphocytic Lymphoma, CLL/SLL)患者中的临床效果。
6）君实生物医药
于2019 年4 月，亚盛与君实生物医药订立临床合作协议，以探索亚盛在中国进行的IAP 抑制剂APG-1387 与君实生物医药的抗PD-1(Toripalimab) 治疗实体及血液学肿瘤临床试验的协同效益。
7）MD安德森
于2018 年10 月，亚盛与MD安德森订立策略合作协议。根据协议条款，MD安德森将就APG-1252、APG-2575、APG-1387、APG-115、HQP1351 及亚盛开发的其他化合物进行临床前及临床研究。
8）密西根大学
基于长期的学术合作，本公司与密西根大学签署了研究合作和独家许可协议。根据该许可协议，密西根大学授予本公司与 PPI 及细胞凋亡相关的若干专利权的全球独家许可。本公司与密西根大学的学术合作使亚盛能应对具有挑战性的治疗目标、获得最新技术，并增强临床前及临床研究能力，从而大大加快研发进度。
9）Unity
亚盛与Unity 已建立战略关系，据此，Unity 正在探究亚盛Bcl-2/Bcl-xL/ Mcl-1 抑制剂库的分子开发，治疗衰老相关疾病。通过与Unity 合作，本公司能藉化合物库协议验证专利组合、增强研究能力， 并扩大对全球市场及其他治疗领域的商业化权利。
强大的国际化人才团队
公司已建立一支具有丰富的原创新药研发与临床开发经验的国际化人才团队，同时，公司正在高标准打造后期的商业化生产及市场营销团队。
公司董事长杨大俊博士专注肿瘤学、细胞凋亡机制和新药研发近 30 年，先后承担国家“863”专项、重大新药创制专项等重大科研攻关项目近 10 项。
首席医学官翟一帆博士在癌症研究和新药研发方面拥有超过 25 年的经验， 在 GSK、拜耳、Exelixis、Celladon Corporation 等国际知名药企担任药理部总监、首席科学官等职位。
亚盛医药首席商务拓展官Jeff Kmetz先生拥有超过25年的全球制药和生物技术行业经验。曾作为Pulse Biosciences的首席商务官和 Pharmacyclics的商务开发及营销工作，他主导了BTK抑制剂Imbruvica®（依鲁替尼）的商业化与生命周期管理战略的制定及实施，并获得了巨大成功。这一重磅产品促使该公司在2015年被AbbVie（艾伯维）以210亿美元收购。在此之前，Kmetz先生曾担任Alexion的美国血液营销总监，并领导了多项销售和营销市场计划。在Alexion之前，Kmetz先生曾担任拜耳的血液学业务部负责人，管理其血液学品牌。
赴美上市进行时
6月14日，港股上市公司亚盛医药-B(HK:06855)披露，公司已经向美国SEC秘密递交招股书，计划赴美上市，登录美国资本市场。根据公告，公司建议发售的股份和美国存托股份的数量及建议发售的价格范围尚未确定。
目前，创新药企在国内上市融资并不顺畅。亚盛医药作为港股上市公司，此次赴美上市，如果成功，将完成公司的二次上市。亚盛赴美上市的计划，将进一步拓宽融资渠道，融入全球生物技术资本市场的怀抱，在国际舞台的影响力将进一步提升。
从行业上看，公开资料显示，奥雷巴替尼以13亿美元的总价成功BD，超越了此前和黄医药呋喹替尼对外授权的11.3亿美元，成为国内小分子肿瘤药史上最大的BD交易。
国内小分子肿瘤药BD金额排名
中国创新药出海已成大势。据Stifel 报告，在药物许可交易上，2023年是中国成为医药创新净出口国的第一年，上半年对海外 license-out（对外授权）项目的预付款（流入）是 license-in（许可引进）项目预付款（流出）的 34.9 倍，而 2022 年这个比值为 2.8 倍。
目前，已经有多款国产药物到 FDA 申报上市，百济神州的 BTK 抑制剂泽布替尼是中国第一个获得 FDA 批准的抗肿瘤创新药，实现了本土新药出海
「 零的突破 」，接着，传奇生物的 CAR-T 疗法 ——Carvykti（西达基奥仑赛）、君实生物的 PD-1 抑制剂 —— 特瑞普利单抗、和黄医药的小分子抗肿瘤药物 —— 呋喹替尼相继成功出海。长远来看，随着研发能力的不断提升，中国创新药的国际化将是个必然趋势，国内将有更多药物实现海外上市。
资料来源：
雪球号“雨霖冰”：亚盛医药2024年第五个重大进展，赴美上市+武田入股+奥雷巴替尼13亿美金BD创小分子历史记录
医药经济报：一年斩获5项全球注册临床！亚盛医药新质生产力加速释放
西南证券：小荷才露尖尖角，细胞凋亡赛道大有可为
交银国际：20240517-生物科技行业：千帆过尽，大浪淘金
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