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现代饮食容易伴随着高脂肪、高糖分的食物摄入，导致脂质合成的增加，诱发高血脂，心血管疾病。目前降脂药物种类繁多，主要包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、贝特类药物等，但部分患者经上述药物治疗后血脂水平仍不达标或者出现不良反应（例如转氨酶升高，肌痛乏力等）。降脂治疗的新靶点和新型降脂药物的探索方兴未艾，今天让我们来关注一个在胆固醇代谢和心血管疾病的治疗中表现出巨大潜力的新靶点，Asialoglycoprotein receptor 1 (ASGR1)。
ASGR是一种去唾液酸糖蛋白受体，ASGPR能识别包含末端半乳糖（Gal）或N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基的多种配体，并已被确认为在肝细胞上高度选择性的受体。介导血液去唾液酸糖蛋白的内化和溶酶体降解。ASGR由一个主要亚基（ASGR1）和一个次要亚基（ASGR2）组成。
已证明ASGR1能够有效地定位到细胞质膜，主要表达在人类肝脏中。人类遗传学研究已经确定，ASGR1缺陷的变体与低胆固醇和心血管疾病的风险降低相关。
ASGR1的独特特性，如肝脏特异性、肝脏富集性和肝细胞表面的存在，使ASGR1作为一个开发治疗高胆固醇血症的新靶点。此外，还有一些研究表明靶向ASGR1可能存在治疗除降低血液胆固醇的其他肝脏疾病，例如肝硬化或慢性肝炎。
ASGR1缺陷介导的动脉保护效应和肝损伤的潜在机制(https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009891)
关于ASGR1近期最有影响力的研究当属2022年武汉大学宋保亮教授课题组Nature上发表的Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion。
文章揭示了ASGR1在胆固醇排泄代谢中的关键作用，通过一种涉及LXR稳定而无需脂质生成激活的机制促进胆固醇排泄，并通过小鼠模型的验证，证实了ASGR1中和抗体和小核酸药物在临床前阶段的有效性。
目前，没有药物通过直接促进胆固醇排泄来降低胆固醇。研发的抗体可以有效促使胆固醇外排，并显示出与阿托伐他汀或依折麦布这两种广泛使用的降胆固醇药物的良好协同效果。这项研究为开发能够促进胆固醇排出的降脂药物奠定了重要的基础。
抑制去唾液酸糖蛋白受体ASGR1促使胆固醇外排(
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05006-3
)
AMG 529是AMGEN针对ASGR1的人源单克隆抗体
，2019年在JACC期刊上公开了用于心血管疾病治疗一期临床试验结果，表明使用AMG 529进行治疗耐受性良好，并导致剂量相关的碱性磷酸酶（ALP）增加，ALP可作为ASGR1抑制的生物标志物。不过目前尚未有该药物推进到临床二期的消息。
SZN-043是Surrozen的靶向ASGR1的双特异性抗体
（a hepatocyte-specific R-spondin mimetic bispecific fusion protein targeting ASGR1），激活Wnt信号通路，促进肝脏细胞增殖，减少纤维化，改善肝功能。适应症为酒精性肝炎和肝硬化，处于临床一期，计划在2024年一季度公布安全性和药代动力学数据。
SBT8230是Silverback Therapeutics 的一款用于慢性HBV的 ASGR1-TLR8 ImmunoTAC 偶联物
，于2022年AASLD上公开了临床前数据。研究表明SBT8230以ASGR1和FcγR依赖的方式激活髓系细胞。在AAV-HBV模型中，SBT8230的治疗显著降低了血液病毒DNA和HBsAg滴度。治疗同时引发了强效的抗病毒T和B细胞免疫反应。重要的是，与对照组相比，SBT8230耐受性良好，未发现血清ALT、体重或肝脏组织学方面的变化。
以ASGR1为靶点的TLR8免疫制剂（ImmunoTac™治疗），一种髓系细胞激动剂局部作用于肝脏，用于治疗慢性HBV
（
https://aasld.confex.com/aasld/2020/meetingapp.cgi/Paper/20224
）
ASGR1作为降血脂新靶点备受关注，全球对ASGR1的靶向研究多处于早期阶段。单克隆抗体、双特异性抗体、siRNA、ImmunoTAC 偶联物等多种药物形式同台竞艳，为探索全新的降脂策略和治疗相关疾病提供了广阔的空间。
ASGR1作为治疗高胆固醇血症的新型靶点，呈现出显著的降脂和动脉保护效果。
期待未来的研究将进一步深入探讨ASGR1的生物学功能及其与其他代谢途径的交互关系，优化药物设计，提高治疗效果。随着研究的不断进展，相信这类药物将在未来为心血管疾病治疗领域带来显著的创新和突破。
