美例秀秀｜曲妥珠单抗治疗进展后再使用临床实践分享

第46例

               

方凤奇

主任医师、硕士生导师、医学博士

大连医科大学附属第一医院肿瘤内科 副主任
曾于日本北九州市立医疗中心研修交流
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会  委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组  委员
中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会  委员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会 常务委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会 理事
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会 常务理事 
大连市中日经济合作交流协会健康医学分会 副秘书长
擅长乳腺癌、肿瘤心脏病学、肿瘤人工智能诊断临床医学研究

               

李颖

副主任医师、肿瘤学硕士

大连医科大学附属第一医院肿瘤内科
主要致力于乳腺癌、肺癌及胃肠道肿瘤等实体瘤的个体化及综合治疗
参加国家自然基金项目2项，省部级项目1项

患者女性，41岁，于2017年5月因“发现左乳腺肿物3个月，迅速增大1个月”入院。未绝经，ECOG 0分。既往史、个人史及家族史无明显特殊。月经婚育史：初潮年龄15岁，经期6~7天，周期28~30天，末次月经时间为2018年5月28日，G2P1，双侧母乳喂养至1岁。

体格检查：双侧乳腺不对称，左乳房局部皮肤发红，橘皮样外观，乳头内陷，皮温正常；左乳腺整体呈固定半球形肿物，约12cm×10cm×6cm，活动度差。左腋窝淋巴结肿大。

辅助检查：①乳腺彩超：左侧乳腺腺体回声减低紊乱，血运略丰富，皮下软组织增厚，呈水肿征象；左腋下见多个低回声，大小13mm×10mm不等，未见明确门结构，血运丰富；左锁骨上见多个低回声，大小12mm×11mm，未见明确门结构，血运丰富。②头CT、骨ECT未见明确转移征象。③胸部CT：左侧乳腺较大占位，结合病史符合乳腺癌，左侧腋窝淋巴结转移；左肺上叶结节，恶性不除外，密切随诊（图1~3）。④腹部MRI：肝内多发异常信号影，结合病史考虑转移可能性大（图4）。⑤左乳腺肿物空心针穿刺病理（图5）：浸润性导管癌，ER(-)、PR(-)、Ki-67(60%+)、HER2（3+）。

图1 胸部CT检查（2017年5月）

图2 胸部CT检查（2017年5月）

图3 胸部CT检查（2017年5月）

图4 腹部MRI检查（2017年5月）

图5 乳腺肿物穿刺活检病理（2017年5月）

1．左乳腺炎性乳癌（cT₄N₂M₁）IV期 HER2过表达型。

2．肝多发转移癌。

3．肺内占位，原发性恶性肿瘤？继发性恶性肿瘤？

一线治疗：2017年5月19日—2017年9月13日，TXH方案(多西他赛+卡培他滨+曲妥珠单抗)6周期序贯XH方案。主要毒副反应：Ⅰ度骨髓抑制，Ⅰ度手足综合征。

维持治疗：2017年10月28日—2018年5月28日，XH方案维持治疗11周期。主要毒副反应：Ⅰ度手足综合征。

疗效评估：肝内病灶2周期后复查明显缩小，4周期后复查消失（表1，图6，图7）。疗效评价：部分缓解(partial response，PR)。

图6 肝内病灶对比图（1）

图7 肝内病灶对比图（2）

疾病进展：复查胸部CT，结果显示左肺上叶病灶，从0.65cm缓慢增大至2.5cm，自2018年2月增大明显（图8）。肺内肿物粗针穿刺病理（图9）：肺穿刺组织内见浸润性腺癌，结合病史及免疫组化结果，考虑为乳腺癌转移，ER(-)、PR(-)、HER2(3+)、CK(5/6)(少许细胞+)、CK7(+)，Napsin-A(-)、P63(+)，TTF-1（-），GATA3（+）。一线治疗至疾病进展时间 (time to progress ,TTP）为12个月。

图8 肺部病灶对比图

图9 肺内肿物穿刺病理镜下图（2018年5月）

二线治疗：2018年6月开始GH方案（吉西他滨+曲妥珠单抗）治疗，过程顺利。持续疗效评价，左上肺叶病灶SD，乳房肿物SD（图10），肝内病灶持续CR（图11）。至今GH方案持续应用，共完成12周期。至今PFS为11个月，总生存期达到23个月。

图10 左上肺叶病灶SD，乳房肿物SD

图11 肝内病灶持续CR

图12 治疗总结

               

王坤

博士、主任医师、教授、博士生导师

广东省人民医院乳腺二科主任
中国医药教育协会乳腺病学会 常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会 常委
中国研究型医院乳腺病学分会 常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  青年委员
广东省医学会乳腺病学分会  副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会  主任委员
广东省健康促进协会乳腺病学会  副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专委会  副主委
2015年第一届羊城好医生获得者
2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship
2017年第一届中国好医生获得者

点评

该病例为初诊晚期乳腺癌cT₄N₂M₁，IV期，分子分型为HR-/HER2+型，有肝多发转移病灶，肺内占位性质待查。一线使用TXH方案化疗后肝内病灶PR，予以HX方案维持治疗，TTP12个月，明显获益。后肺内病灶进展，予以GH方案治疗中。患者通过对晚期乳腺癌进行全程管理，一直获益至今，可供借鉴。

1. 尽早抗HER2是HER2阳性乳腺癌患者获益的关键

患者分子分型为 HR-/HER2+型，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2018年V1版指出：对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线治疗标准方案。H0648g和M77001研究证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位。CHAT^[1]研究证实，对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更好，尤其适用于考虑维持治疗的患者。既往研究也显示，曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，疗效优于曲妥珠单抗联合紫杉醇^[2]。本病例中，患者使用TXH方案治疗后，评价PR，肝脏肿瘤病灶消失，治疗效果显著。

国际上对HER2阳性乳腺癌推荐使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+化疗这样的双靶方案。CLEOPATRA ^[3]研究显示，晚期HER2阳性乳腺癌，在曲妥珠单抗联合多西他赛方案的基础上增加帕妥珠单抗，进一步增加了患者的中位PFS和OS。不论（新）辅助治疗是否接受过曲妥珠单抗治疗，患者的PFS和OS都得到显著的获益。目前帕妥珠单抗国内已经可及，该患者一线治疗在现在可以选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉的双靶方案，更多获益。

2. 全程管理，持续获益

治疗晚期乳腺癌时不仅应考虑一线治疗方案，还应考虑一线治疗有效后的维持方案，即树立“一线+维持”治疗的理念。制订联合方案时应考虑包含适合后续维持治疗的药物。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2018 V1版指出：患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。化疗停止后，建议继续曲妥珠单抗维持治疗。既往H0648g、M77001研究均显示，曲妥珠单抗联合化疗后，予曲妥珠单抗治疗至疾病进展，能显著提高患者的PFS与OS，且维持阶段的不良反应发生率低。本例患者使用HX方案维持11周期，过程中主要毒副反应为Ⅰ度手足综合征，耐受性良好，TTP达12个月，期间疗效评价维持PR，管理效果显著。

3. 二线治疗方案选择

曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER2通路能够持续带来生存获益，因此一线曲妥珠单抗病情进展后，推荐二线继续使用抗HER2治疗。对于复发转移乳腺癌曲妥珠单抗治疗进展后，在既往治疗有效的情况下优先考虑使用曲妥珠单抗，换用其他化疗药物。该患者一线治疗曲妥珠单抗抗HER2治疗获益明显，因此进展后继续使用曲妥珠单抗，将化疗方案更换为吉西他滨，患者继续获益，GH方案使用12周期，疾病无进展，目前二线治疗PFS为11个月，总生存期达到23个月。

4. 本病例治疗经验

本病例患者目前治疗情况良好，治疗已获益，耐受性好，可见晚期患者治疗的理念需贯彻全程管理，尽早抗HER2治疗，结合具体情况选择更适合的方案。