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原料药工业化要点解析

药研  · 公众号  · 药品  · 2019-03-28 18:21

正文


其一

原料药的开发及制备,重要的目的是:1、用于相应的制剂生产;2、以原料药及化工原料的形式进行国内外销售。无论是以上哪种目的,无论是出于生产效率还是生产成本等的考虑,实验室研发的原料药工艺,最终还是要走进工厂,让实验室开发的样品转变为可以工业化生产的商品。为了保证顺利的将工艺工业化,一般有如下步骤:

其中,最关键的阶段无外乎路线优化阶段,这是成功转向生产的基石。因此,在工艺优化阶段就需要开发人员对生产设备的一些性能有了解,下面就对一些常用生产设备及性能做一个简单的介绍:

1、控温方式及设备

·实验室控温

供能方式

温度范围

水浴

室温~100℃

油浴

室温~200℃

冰水浴

0℃

冰盐浴

-20℃~室温

低温反应器

根据不同设备性能可至-70℃

·车间控温

供能方式

温度范围

深冷

-80℃~-20℃

冰盐浴

-20℃~室温

水浴

室温~90℃

低压蒸气浴

90℃~140℃

油浴

140℃~200℃

在工艺转生产期间,涉及能量变化的步骤是最容易与小试阶段出现差别的。主要是因为,物料投料量是等比放大,但是能量的传导并不是等比放大。因此在涉及加热或者降温的反应条件时,特别要注意对工艺参数的调整,从而达到与小试基本一致的结果。

大部分工厂的供能介质都是水或者蒸汽,也就是控温范围在-20℃~110℃,极高或者极低的温度都会提高工艺成本,所以在非必要情况下,尽量将控温范围选择在-20℃~110℃的范围。

2、压力控制

在一般的压力控制方面(除加压反应),工业化设备要较实验室的反应瓶有较明显的优势。一方面,实验室的普通反应设备一般达不到较好的密封性;另一方面,由于操作性,实验室的普通反应设备也没有生产设备容易维持在一定的压力范围。

一般的反应釜,基本能承受2~3个大气压;如需进行加压氢化反应,就需要在氢化车间进行,氢化釜可以承受十几至几十个大气压不等,但是氢化车间的管理成本高,危险系数高,在建厂选址时,安评和环评通过有一定难度。因此,在小试开发阶段,选择反应条件时一定要结合公司工厂的实际情况,不可盲目开发。

3、反应釜的选择

反应釜的基本类型一般有如下几种:



反应釜类型

适用范围

搪玻璃反应釜

基本温度范围+非强碱条件

不锈钢反应釜

基本温度范围+非强酸条件

金属钛反应釜

惰性反应釜,适用范围广,价格昂贵

在工艺优化的时候,一定要根据公司工厂的反应釜类型进行参数及反应条件的筛选,过于苛刻的反应条件一般工厂不易实现。而且,不是所有的反应釜都可以进行转速调节,如果在反应及纯化阶段对转速有特殊需求,就要在数据充分的情况下向工厂提出设备改造的要求。

4、危险物质的使用

小试开发阶段,由于规模较小,不是极其危险的物料都会使用。但是,当进入工厂,物料的规模加大,一些不稳定物料的危险系数就会随之增加。危险物质的使用,除了工艺本身不可避免以外,也与国内目前的设备、管理有相当大的关系。一般将危险物料分为如下两类:

·严格管制物料

 酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、氢化钠等

·禁止使用物料

 金属钠、金属钾、氟化氢、金属锂等剧毒、极危险、极不稳定的物质

在开发阶段,一定要避免使用“禁止使用物料”进行工艺开发及优化。如需使用甲醇钠等这类由禁止使用物料制备的物质,可以直接购买化工品;若是稳定性差,不易储存的物质,也可以现用现买,并且要求厂家按照工艺中的投料方式进行分包装。

对于“严格管制物料”,在生产期间一定要保证人员的防护、通风等安全措施,时刻把安全生产放在第一位。


其二


在上一节中,我们提到了如何在一个工艺反应的过程中选择适合工业化生产的方式,以及在参数优化时随时结合工业化放大的特点和需求。在将工艺由实验室转向工厂、将样品转化成产品的过程中,做好反应、控制反应只是第一步,也是很重要的基础。怎样能将反应所生成的产品尽可能保质保量的得到,这才是我们的终极目标,实现这个目标的过程谓之分离纯化。

分离纯化的方法

常规方法:萃取、洗涤、结晶等,用于批量较大的大规格产品

柱层析:  月产量不超过10kg、年产量不超过50kg的品种

制备液相:一般用于生物制品的纯化,如:蛋白质、多肽(如利那洛肽)

分离:

工厂中使用常规分离方法最多,其中的分离方法一般均为物理分离。包括:“液-液分离”、“固-液分离”,工业化中是不能做到“固-固分离的”。针对不同的分离类型,操作手段及选用的设备也是不同的,如下表所示:

分离类型

产品所处相

操作手段

选用设备

液-液分离

密度大的相中

分液

反应釜

密度小的相中

分液

反应釜

固-液分离

固相中

离心

离心机

液相中

过滤

钛棒过滤器(抽滤器)

液-液分离:

在实际的操作中,一种称为萃取、另一种称为洗涤。在进行萃取时,尽量选择密度相对大且产品分配比高的溶剂;进行洗涤时,尽量选择除杂效果好、密度相对小且产品分配比低的溶剂。这样在实际生产的操作时,可以减少多次倒釜的繁琐操作,从而增加工艺的可操作性。对于洗涤和萃取次数,最好不要超过三次,同样也是从工艺的可操作性出发,除非有充足的数据支持,才会进行较多次数的重复操作。

此种分离手段,最常遇到的问题就是乳化,为了避免和解决乳化的问题,在优化的过程中就应考虑到如下几点:

1、尽量使水相pH值保持在弱碱、中性及酸性条件





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