Nat Commun | 清华大学刘锦涛团队发现RNA聚合酶停滞衍生的基因组不稳定性是核糖体抗生素疗效和耐药性进化的基础

iNature · 公众号 · · 2024-08-05 11:03

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细菌常常通过诱变进化出对抗生素的耐药性。然而，引起突变的过程尚未完全解决。

2024年8月3日，清华大学刘锦涛及上海科技大学王天民共同通讯在 Nature Communications 在线发表题为 “ RNA polymerase stalling-derived genome instability underlies ribosomal antibiotic efficacy and resistance evolution ” 的研究论文，该研究 揭示了核糖体抗生素的作用机制，阐明了解剖多个分子过程之间复杂的相互作用对理解抗生素疗效的重要性，并提出了应对耐药性发展的新策略。

研究发现广泛的核糖体靶向抗生素通过一个未被探索的途径引起突变。聚焦于临床重要的氨基糖苷庆大霉素，发现翻译抑制剂以一种位点依赖的方式导致RNA聚合酶(RNAP)的全基因组过早阻滞。进一步分析表明，这种停滞是由转录-翻译耦合的中断引起的。停滞的 RNAP 随后通过转录偶联修复诱导DNA损伤。虽然大多数细菌被遗传毒性杀死，但一小部分细菌通过SOS诱变获得突变。 考虑到这些过程是在添加抗生素后不久触发的，耐药性在人群中迅速出现。

抗生素在对抗细菌感染方面起着决定性的作用。 然而，由于耐药性的迅速出现，许多抗生素变得无效。鉴于新药开发停滞不前，迫切需要更深入地了解现有抗生素对细菌的影响及其反应。许多抗生素的主要靶点和作用方式已被揭示。然而，只知道与它们的主要靶点的相互作用往往不足以充分解释杀伤或抗性进化的机制。 除了抑制主要目标的直接影响外，由此产生的一系列下游后果通常也同样重要。

在抗生素引起的下游后果中，DNA损伤引起了广泛的关注，因为修复损伤通常会引入导致耐药性的突变。 一个研究充分的例子是喹诺酮类药物，它通过抑制DNA旋切酶或拓扑异构酶IV而具有DNA损伤能力。奇怪的是，核糖体抑制剂也观察到DNA损伤。由于它们的主要目标与DNA没有直接关系，因此潜在的机制不太清楚。DNA损伤可由多种内源性过程引起，如对核苷酸库稳态的扰动和R环或转录因子对染色体的阻断；这些过程通常通过干扰转录或DNA复制而引起DNA损伤，特别是当DNA修复系统不具备能力时。在这些机制中，来自活性氧(ROS)的氧化核苷酸已被提出参与各种抗生素的 DNA 损伤作用。活性氧理论体现了次生效应的重要性，在DNA损伤和诱变领域引起了广泛的讨论。然而，一些研究表明，可能还有其他机制也会导致DNA损伤。 揭示这些机制很重要，因为它们将为控制细菌感染和耐药性进化提供新的策略。

核糖体抗生素的有效性和耐药性进化的被忽视的途径（图源自 Nature Communications ）

研究发现，RNAP延迟在引起DNA损伤和促进抗性进化中起着重要作用。 在许多原核生物中，新生mRNA上的前导核糖体与转录的RNAP有物理接触，这有助于后者的正常加工。在正常生长下，这种转录-翻译耦合通常是精心安排的。研究发现，通过抑制活跃生长过程中的翻译，这种偶联被破坏：核糖体抗生素导致全球范围内过早发生RNAP停滞，随后导致基因组不稳定。虽然大多数细菌被遗传毒性杀死，但一小部分细菌通过SOS诱变获得突变。鉴于这些过程是在添加抗生素后不久触发的，突变在人群中迅速积累。 在不断的选择下，表现出更高存活率的突变体被迅速富集，导致抗生素耐药性的快速进化。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50917-6#Abs1

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