Nat Commun: “电化学赋能，光化学调控”调整光催化剂调节苯胺的氧化电位增强对位选择性电化学羟基化

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第一作者：张健叶，杨招凉

通讯作者：杨招凉，易红，雷爱文

通讯单位：江西师范大学，武汉大学

论文DOI：10.1038/s41467-024-51327-4

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酚类化合物长期以来一直受到有机合成化学家们的关注，特别是在利用水作为羟基源对芳烃进行选择性羟基化的研究中。但酚类化合物固有的高反应性和低氧化还原电势往往导致不期望的过度氧化副产物。在这里，作者开发了一种光电化学方法，精细调节底物氧化电位并使苯胺类的对位实现选择性羟基化。

背景介绍

酚类化合物广泛存在于天然分子和生物活性分子中，其作为合成中间体的重要作用引起了科学家研究的极大兴趣。其中，对氨基酚框架在药物开发方面显示出巨大的潜力。传统的工业合成对氨基酚的方法包括硝化、水解和还原，产生大量的副产物和废物。显然，通过氧化C(sp ² )-H羟基化来使用简单的和未预活化的芳烃是一种直接得到酚的方法，这有效地减少了废物的产生，简化了反应过程。

图1

研究出发点

1. 电化学赋能，光化学调控。利用曙红类光催化剂与酰胺类底物的相互作用，首次提出了曙红类光催化剂有效降低底物氧化电位的作用；实现了一种反“电化学逻辑”的更低氧化电位的产物合成。并且发现因为该相互作用影响了底物的邻位空间位阻，导致羟基亲核反应时优先进攻底物的对位，使得反应的选择性得到巨大提升。

2. 利用水这种廉价易得，但弱亲核性前体作为羟基源，并解决了目前实现芳环氧化中常常富电子芳烃难以完美兼容的问题。

3. 利用电子顺磁共振、电化学在线质谱等捕获了体系中重要的中间体，完美地解释了反应的历程。利用核磁滴定、紫外可见光谱、荧光淬灭光谱等成功地验证了曙红类光催化剂与酰胺类底物的作用机制

图文解析

苯胺，一种基本化学结构，其中直接对位羟基化是图1A中所关注分子的理想方法。以往的研究表明，曙红类光催化剂与胺类分子相互作用，形成离子缔合复合物，影响光催化剂的光学性能。基于此，作者考虑该相互作用是否会改变苯胺类底物的化学性质。

图2

通过循环伏安(CV)实验，研究曙红类光催化剂与苯胺之间的相互作用对底物电化学性能的潜在影响。令人惊讶的是，当不同的底物与4 ',5 ' -二氯荧光素(DCFS)作为光催化剂结合(图2A中的红线)时，氧化电位显著降低。例如，N-Boc苯胺在混合了DCFS并放置在蓝光下30分钟后，氧化电位降低到1.60 V (Ep/2 vs Ag/AgCl，图2B中的酒红色线)，远低于其自身的氧化电位。然而，无论在混合光催化剂是否有蓝光照射的情况下，羟基化产物(3a)的氧化电位几乎没有变化 (图2D)。因而作者选择了DCFS作为光催化剂并进行了条件的筛查，发现光催化剂的加入不但影响了反应的进行，也深刻地改变了反应的邻对位选择性。

在确定了最佳条件后，作者开始探索这种光电化学对位选择性氧化羟基化的底物范围。我们发现无论富电子芳烃与缺电子芳烃均能较好地适用，对于含有烯炔烃类的底物也能较好地兼容。多种苯胺的保护基也能较好地兼容，并且各种酰基类底物都能得到较好的产物。由于苯酚基团具有重要意义，因此在生物活性分子及其衍生物上直接安装羟基具有重要意义。我们的方法被证明是生物分子后期选择性羟基化的一种替代方法。并且成功的实现了Paracetamol、Fenretinide、Practolol和AM404等重要的药物分子合成（图3）。

图3

首先，作者利用同位素标记实验证明了反应中的羟基来源。并通过动力学实验与动力学同位素实验证明了反应中碳氢断键不是决速步骤。利用自由基捕获实验与EPR实验证明了反应的自由基历程。最后使用电化学在线质谱，证实了反应的自由基进一步氧化成碳正离子中间体的历程。

图4

为了验证光催化剂与底物之间的作用，在核磁滴定实验中，作者证明了乙酰苯胺底物的N-H与DCFS光催化剂之间发生了相互作用，导致了底物与光催化剂的质子发生偏移。通过荧光实验进一步证实了该相互作用的存在。

图5

基于上述结果，作者提出了苯胺的电光化学对羟基化可能的机理(图5C)。底物 1a (N-Boc苯胺)与光催化剂DCFS配位生成中间体 11 ，然后在蓝光照射下形成激发态 12 。 12 的阳极氧化和去质子化导致自由基中间体 13 / 14 的形成。随后二次氧化产生阳离子中间体 15 / 16 。由于DCFS的作用可能有利于H ₂ O对 16 的亲核攻击，从而形成 17 。随后 17 的脱氢芳构化导致目标产物 3a 的形成和光催化剂的再生。在阴极质子被还原为H ₂ 。

总结与展望

综上所述，通过光催化剂调节苯胺的氧化电势，我们成功地开发了一种电光化学对选择性C(sp ² )-H键羟基化方法。该方法已被证明具有较高的效率，能够将多种苯胺基底物转化为对羟基化产物，具有良好的区域选择性和广泛的官能团适用性。此外，该方案还适用于生物活性分子的后期功能化，进一步强调了其通用性和实用性。机理研究阐明了激发态光催化剂在降低苯胺的氧化电势和提高反应的区域选择性中的作用。总之，我们的电光化学途径为选择性苯胺羟基化提供了一个有效的策略，为有机合成和药物发现提供了有价值的见解。

文献信息：Nat. Commun.，2024，15，6954 ；doi：10.1038/s41467-024-51327-4

作者介绍

张健叶 ，江西师范大学2021级博士研究生，研究方向为合成电化学，在读期间曾在 Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., J. Org. Chem., ChemistrySelect, Chinese Journal of Organic Chemistry上发表研究结果。

杨招凉 ，博士毕业于武汉大学（导师：雷爱文教授），现为江西师范大学国家单糖中心助理研究员。研究方向为光电协同合成转化，糖类分子高价值转化，电化学二氧化碳合成转化等。在Nat. synth., J. Am. Chem. Soc., Nat. Commun., 等期刊发表论文。

易红 ，武汉大学高等研究院特聘研究员、博士生导师。主要研究方向为化学理论与机制，通过建立和发展新的化学理论和实验方法，为化学反应精准调控、新化学反应的理性设计提供实验依据和理论基础。至今，以第一作者（含共一）及共同通讯作者发表学术论文40余篇，包含J. Am. Chem. Soc.3篇，Angew. Chem. Int. Ed.2篇，Nat. Commun.2篇，ACS Catal. 2篇，Chem. Sci.1篇，Chem. Rev. 1篇，授权国内专利2项，撰写书籍章节一章，论文共被引用5400余次，H指数为40。

雷爱文 ，武汉大学化学与分子科学学院教授，博士生导师；武汉大学高等研究院副院长；国务院政府特殊津贴专家(2020)，第四届Yoshida Prize(吉田奖，2019)，国家“万人计划”科技创新领军人才(2017)，国家中青年科技创新领军人才(2015)，英国皇家化学学会会士(2015)，长江学者特聘教授(2014)，国家杰出青年科学基金(2010)，教育部高等学校科学研究优秀成果(科学技术)一等奖(2017，第一完成人)，湖北省自然科学一等奖(2012，第一完成人)。深耕绿色氧化偶联十五载，迄今为止发表论文500余篇，在Science、Nature Chem. (2篇)、Nature Catal. (3篇)、Nature Synth. (3篇)、Nat. Commun. (20篇)、JACS (33篇)、ACIE (50篇)、Chem (3篇)、Chem. Rev.(5篇)、Chem. Soc. Rev.(3篇)、Acc. Chem. Res.(2篇)等影响因子大于12的杂志上发表论文140余篇，总被引用超37000余次，H 因子为106。2016-2024年连续入选Thomson Reuters和Elsevier的全球“高被引科学家”。担任(曾任)中国化学会催化委员会均相催化专业委员会副主任委员、中国化学会有机化学学科委员会委员，中国化学会物理有机化学专业委员会委员，Chemical Reviews、Chem、ACS Catalysis顾问编委、Chemistry-An Asian Journal、Chinese Chemical Letters编委，ChemSusChem国际顾问编委。

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