T型钙通道Cav3.2亚型因其在疼痛和癫痫中的作用而成为开发镇痛药和抗癫痫药的靶点。
2024年4月11日，
清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在Cell Research（IF=44）在线发表题为“Structural basis for human Cav3.2 inhibition by selective antagonists”的研究论文
，该研究展示了Cav3.2单独和与四种T型钙通道选择性拮抗剂复合物的冷冻电镜结构，总分辨率从2.8 Å到3.2 Å。这四种化合物表现出两种结合姿态。
ACT-709478和TTA-A2均将其含环丙基的末端置于中心腔中，直接阻断离子流动。TTA-P2和ML218将其3,5-二氯苯酰胺基团投射到II-III孔中，并将其疏水尾部放置在腔中以阻止离子渗透。穿孔穿透模式立即为这些拮抗剂的状态依赖性活动提供了解释。结构导向突变分析确定了决定这些药物T型偏好的几个关键残基。这些结构也表明内源性脂质在稳定药物在中央腔内结合中的作用。
电压门控钙(Ca
v
)通道响应膜去极化，允许Ca
2+
内流并将电信号转化为细胞内Ca
2+
介导的事件。
它们在Ca
2+
依赖的生理过程中发挥重要作用，如神经递质/激素释放、基因表达和肌肉收缩。钙通道活性的精确控制涉及多种细胞因子，如受体、钙调蛋白、磷脂和G蛋白。
此外，这些通道可以被一系列离子、毒素和许多临床和研究药物调节。
在哺乳动物的10种Ca
v
亚型(Ca
v
1.1-Ca
v
1.4、Ca
v
2.1-Ca
v
2.3和Ca
v
3.1-Ca
v
3.3)中，Ca
v
3亚家族也被称为T型钙通道，与大而持久的l型Ca
v
1通道相比，其特点是电流微小且短暂。
与需要多个辅助亚基来进行通道活动的Ca
v
1和Ca
v
2成员不同，T型通道独立起作用。此外，
Ca
v
1和
Ca
v
2通道在高压下被激活，因此也被称为高压激活(HVA)通道，而
Ca
v
3通道是低压激活(LVA)通道。
LVA和HVA通道之间的序列差异很大程度上支持了它们的功能差异，为开发亚型特异性调节剂提供了潜在药物发现的机会。
人Ca
v
3.2的冷冻电镜结构分析（图源自
Cell Research
）
Ca
v
3.2由CACNA1H编码，广泛表达于中枢神经系统，调节神经元兴奋性，参与伤害感受。
其活性的改变与许多神经和神经精神疾病有关，包括特发性全身性癫痫和疼痛。研究表明，在各种炎症性和神经性疼痛模型中，脊髓背角和背根神经节神经元中
Ca
v
3.2的表达和/或活性增加沉默或药物抑制
Ca
v
3.2通道可诱导啮齿动物镇痛。因此，
Ca
v
3.2正在成为下一代镇痛药开发的一个有希望的药物靶点。
靶向
Ca
v
3.2的化合物，如乙磺酰亚胺、米贝弗拉迪、丙戊酸、唑尼沙胺、吡莫胺和某些二氢吡啶(DHPs)，在啮齿动物急性、炎症和慢性疼痛模型中显示出疗效。
目前正在研究各种具有新型化学骨架的小分子作为潜在的镇痛候选药物
，如Z944、TTA-A2、TTA-P2、ML218和ACT-709478。与通常对T型通道特异性有限的已批准药物相比，这些正在研究的T型特异性阻滞剂对T型
Ca
v
通道具有更强的亲和力。
尽管这些化合物尚未区分T型亚型，但与
Ca
v
3.1和
Ca
v
3.3相比，
Ca
v
3.2独特的药代动力学特性为开发真正的
Ca
v
3.2选择性分子提供了机会。
获得与FDA批准的药物或先导化合物复合的通道结构的高分辨率洞察对于指导从头药物设计或优化至关重要。
Ca
v
3.1结合先导化合物Z944的结构揭示了T型钙通道的基本结构和Z944.44状态依赖性抑制
Ca
v
3亚家族的分子基础。最近关于
Ca
v
3.3与米贝弗拉迪、吡莫胺和奥替溴铵配合物结构的报道拓宽了靶向T型钙通道的药物识别谱。
该研究试图确定人类
Ca
v
3.2单独和与代表性拮抗剂复合的结构，特别关注那些对T型钙通道具有增强选择性的结构。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-024-00959-8
