Science | 震撼发现！王逊等发现线粒体代谢的不灵活性保护再生肝脏健康

iNature · 公众号 · · 2024-06-15 21:43

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线粒体电子传递链(ETC)功能障碍常见于人类获得性疾病，包括代谢相关肝病。 在肝脏再生过程中，增殖的肝细胞相互竞争，使适应能力增强的细胞更容易为再生器官的组成做出贡献。虽然最近的研究表明，线粒体ETC功能可以影响干细胞的行为，但ETC是否影响肝损伤后肝细胞的增殖，从而有助于肝器官的恢复状态和功能尚不清楚。

2024年6月14日，德克萨斯大学西南医学中心Prashant Mishra团队（王逊为第一作者）在 Science 在线发表题为“ Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration ”的研究论文，该研究报道 在肝脏再生过程中，由于无法通过线粒体β氧化从外周脂肪酸产生乙酰辅酶A，电子传递链(ETC)功能失调的肝细胞的增殖受到抑制。

丙酮酸或乙酸酯产生乙酰辅酶A的可选模式在ETC功能障碍的情况下受到抑制。这种代谢不灵活性迫使对ETC功能线粒体的依赖，从丙酮酸中恢复乙酰辅酶A的产生足以使ETC功能失调的肝细胞增殖。 总之，该研究提出肝细胞内的代谢不灵活性可以通过限制ETC功能失调细胞的扩张而有利。

线粒体电子传递链(ETC)功能障碍与许多常见疾病有关，包括影响大部分人群的肝脏疾病。 在肝硬化和非酒精性脂肪性肝病动物模型以及非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝功能衰竭患者活检中观察到严重的ETC抑制和线粒体膜电位下降。 哺乳动物肝脏ETC功能障碍的确切后果仍在深入研究中。

成年小鼠对肝复合体I的急性抑制耐受良好，没有可测量的功能表型。 相比之下，肝细胞中线粒体复合物IV的抑制导致数周到数月的脂肪肝疾病，但没有生存缺陷。总之，这些数据对肝脏中线粒体ETC的绝对需求提出了质疑。然而，相对于野生型(WT)肝细胞， ETC -缺陷肝细胞是否具有选择性缺陷尚不清楚。 特别是，目前尚不清楚哺乳动物肝脏是否含有促进线粒体健康的质量控制机制。

该研究报道肝再生在ETC功能障碍的情况下受损。 通过对遗传小鼠模型的评估，该研究发现在再生过程中，需要部分典型线粒体ETC来促进外周脂肪酸的氧化以生成乙酰辅酶A。在没有线粒体β-氧化的情况下，脂肪酸积累并诱导PDK4(丙酮酸脱氢酶激酶4)的表达， PDK4是一种负调控丙酮酸脱氢酶复合物并关闭丙酮酸生成乙酰辅酶A的激酶。

文章模式图（图源自 Science ）

脂肪酸积累还会抑制ACSS2(酰基辅酶A合成酶短链家族成员2)的表达，从而限制乙酸酯生成乙酰辅酶A。 这种代谢的不灵活性(当脂肪酸氧化被抑制时，丙酮酸或乙酸不能产生乙酰辅酶A)提供了一种选择性的力量，防止肝细胞的扩张而丧失ETC功能。通过抑制PDK4恢复丙酮酸氧化使肝细胞绕过这种代谢不灵活性，从而使ETC功能失调的肝细胞得以扩展。 总之，这些数据表明，代谢不灵活性在ETC功能失调的肝细胞可以促进健康的肝脏再生。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj4301

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