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肝脏健康的守护者！研究表明：肝星状细胞调节肝细胞分区和再生，对酒精性和代谢性肝病有重要影响！

解螺旋 · 公众号 · 医学 · 2025-03-16 17:30

正文

在《Nature》期刊发表的这篇文章中，美国哥伦比亚大学的研究团队探讨了肝星状细胞（HSCs）在肝脏分区、大小和功能中的作用，特别是通过R-spondin 3（RSPO3）对WNT信号通路的调节。研究发现，HSCs不仅在肝纤维化中扮演重要角色，还在不依赖纤维化的情况下，通过RSPO3调控肝细胞的基因表达、肝脏分区、再生能力和代谢功能。HSCs的去除会导致肝细胞WNT活性和分区的改变，从而显著影响肝脏再生、细胞色素P450代谢和损伤。RSPO3的表达在HSCs活化时减少，并与酒精相关和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病患者的预后呈负相关。这些发现揭示了HSCs通过RSPO3在健康和疾病状态下对肝上皮细胞功能的保护和调节作用，提示在现有治疗策略中应考虑整合这些功能。

研究背景

肝脏是机体内代谢和解毒的中心器官，具有显著的再生能力以维持其功能。肝细胞在肝脏的不同区域中执行特定的代谢功能，这种区域化（zonation）由肝窦内皮细胞、胆管细胞和库普弗细胞等多种细胞类型共同支持。肝星状细胞（HSCs）在健康状态下主要储存视黄醇，而在肝损伤后则参与纤维化。然而，HSCs在肝脏微环境中的其他功能尚不清楚。以往研究中，HSCs的去除对肝脏再生和损伤的影响并不一致，直到最近的研究揭示了HSCs在维持肝细胞增殖中的作用。

本研究结合了HSCs的基因去除和候选基因的条件性敲除，分析了HSCs在不依赖纤维化的情况下对肝细胞的调控功能。研究发现，HSCs通过R-spondin 3（RSPO3）和WNT信号通路调节肝细胞的基因表达、区域化、肝脏大小、再生能力及细胞色素P450介导的解毒功能。RSPO3的表达在HSCs活化时减少，并与酒精相关性和代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病患者的预后呈负相关。这些发现表明，HSCs通过RSPO3在健康和疾病状态下对肝上皮细胞功能的调控作用类似于其他器官中的R-spondin表达的基质小生境，这一机制应被纳入当前的治疗概念中。

研究发现

研究发现，HSCs的遗传耗竭会改变肝细胞的WNT活性和分区，导致肝脏再生、细胞色素P450代谢和损伤的显著变化。RSPO3被鉴定为HSCs富集的WNT信号调节因子，负责这些对肝细胞的调节作用。HSCs中特异性删除Rspo3会模拟HSCs耗竭对肝细胞基因表达、分区、肝脏大小、再生和细胞色素P450介导的解毒的影响，并加剧与酒精相关和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。RSPO3的表达在HSCs活化时减少，并与酒精相关和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病患者的结果呈负相关。

研究表明HSCs通过RSPO3调节肝细胞的功能和分区。HSCs的耗竭导致肝细胞特征性基因的减少，这些基因在代谢、再生和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病和酒精相关肝病的发展中起作用。研究还发现，HSCs通过RSPO3调节肝脏的WNT活性，影响肝细胞增殖、代谢和分区。HSCs分泌的RSPO3通过其受体LGR4和LGR5与肝细胞相互作用，调节肝脏大小、分区和功能。研究揭示了HSCs在健康和疾病中通过RSPO3调控肝上皮细胞功能的机制，这与其他器官中R-spondin表达的基质生态位相似。

临床意义

HSC缺失的影响：在HSC缺失的情况下，肝脏再生能力显著下降，表现为肝脏体积减少和肝细胞增殖标记物（如Ki-67和Cyclin D1）显著降低。 HSC缺失的肝脏对不同类型毒物的反应不同：对APAP和CCl4等中心区毒物的损伤显著减少，而对围门脉毒物（如烯丙醇）的损伤增加。 RSPO3的作用： RSPO3在HSC中表达，并通过调节WNT信号通路影响肝细胞功能。HSC特异性删除Rspo3导致肝脏分区改变和代谢功能受损，与HSC缺失的效应类似。临床相关性： RSPO3在肝病进展中的表达动态变化，与肝硬化和脂肪性肝病的严重程度相关，提示其在肝病管理和治疗中具有潜在应用价值。综上所述，本文揭示了HSCs通过RSPO3在肝脏健康和疾病中的重要调节作用，为肝病的病理机制研究和治疗策略提供了新的视角。

实验策略

1. HSCs的遗传耗竭实验：通过Lrat-cre与Cre诱导的白喉毒素受体（iDTR）系统，研究人员特异性地耗竭小鼠体内的HSCs。研究观察到HSCs的耗竭显著影响肝细胞的WNT信号通路活性和分区，进而影响肝脏再生、代谢和损伤。

2. 作用机制的探索：通过HSC选择性地敲除Rspo3基因，研究人员发现其效应与HSC耗竭对肝细胞基因表达、分区、肝脏大小、再生及细胞色素P450介导的解毒作用相似。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）以及空间转录组学技术，确认RSPO3在HSCs中的高表达，并且其表达水平在HSC激活时下降。

3. 肝脏再生与损伤模型：在70%部分肝切除（PHx）后，观察到HSC耗竭小鼠的肝脏再生能力显著下降。在注射肝毒素（如CCl4或对乙酰氨基酚）的小鼠中，HSC耗竭组显示出显著降低的肝损伤程度。

4. 细胞培养与体外实验：利用原代小鼠肝细胞与HSCs的共培养实验，研究人员验证了HSCs分泌的可溶性因子对肝细胞增殖的直接影响。

数据解读

图1：肝星状细胞（HSCs）调节肝脏再生和损伤

Figure 1 v

肝脏健康的守护者！研究表明：肝星状细胞调节肝细胞分区和再生，对酒精性和代谢性肝病有重要影响！

正文

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