西湖大学裴端卿团队合作再发Nature子刊

OSCA/TMEM63通道具有转运蛋白样结构，是真核细胞中真正的机械敏感(MS)离子通道，可感知高阈值机械力。这些转运体样通道激活的机制尚不完全清楚。

2024年8月29日， 西湖大学裴端卿及 章明锋共同通讯 在 Nature Communications 在线发表题为 “ Activation mechanisms of dimeric mechanosensitive OSCA/TMEM63 channels ” 的研究论文， 该研究 结果提供了独特的转运蛋白样MS OSCA/TMEM63通道的基本激活范式，这可能适用于TMEM63/TMEM16/TMC超家族的功能分支。

研究阐述了一个二聚体OSCA/TMEM63孔隙突变体OSCA1.1-F516A在去垢剂环境中具有顺序的细胞外扩张孔的冷冻电镜结构。这些结构表明，细胞外孔的顺序扩张类似于一朵盛开的花，并与每个单体亚基向二聚体界面的顺序收缩和随后的二聚体界面脂质挤压相结合。有趣的是，虽然OSCA1.1-F516A在天然脂质环境中保持不导电，但它可以被lyso-磷脂酰胆碱(Lyso-PC)直接激活，单通道电导降低。对无lyso-PC和含lyso-PC的脂质纳米盘中OSCA1.1-F516A的结构分析表明，lyso-PC通过吸引M6b从细胞内侧向上运动，从而扩大细胞内孔，从而诱导细胞内孔扩张。 进一步的功能研究表明，高阈值机械力完全激活MS OSCA/TMEM63二聚体通道还涉及细胞间和细胞外毛孔的开放。

另外， 2024年8月24日， 西湖大学裴端卿及 章明锋共同通讯 在 Nature Communications 在线发表题为 “ Channelrhodopsins with distinct chromophores and binding patterns ” 的研究论文， 该研究 揭示了哺乳动物细胞中具有不同通道视紫红质结合模式的多种视网膜色素团，这可能进一步启发下一代光遗传学用于细胞命运控制等复杂任务。 研究阐述了莱茵衣藻( Chlamydomonas reinhardtii ) 通道视紫质( ChR2 ) 和链状衣藻( H. catenoides )钾离子通道视紫质(KCR1)的低温电镜结构。 研究发现ChR2将内源性N-视黄醛-PE样分子募集到先前未识别的外侧视网膜结合袋中，在HEK293细胞中表现出降低的光响应。 相比之下，在相同的条件下， H. catenoides 钾离子通道视紫红质(KCR1)在其典型的视网膜结合口袋中结合内源性视网膜。 然而，外源ATR降低了野生型KCR1的光电流大小，也抑制了其泄漏突变体C110T（ 点击阅读 ）。

2024年8月21日，西湖大学裴端卿及 匡俊企 在 Nucleic Acids Research 在线发表题为 “ ALKBH5 governs human endoderm fate by regulating the DKK1/4-mediated Wnt/β-catenin activation ” 的研究论文， 该研究 揭示了ALKBH5在体外人类内胚层形成中的作用，通过DKK1/4先前未被认识的功能来调节典型的Wnt信号通路，从而获得了m ⁶ A在早期人类胚胎发生中更全面的作用。 研究阐述了 m ⁶ A 去甲基化酶ALKBH5在人胚胎干细胞(hESCs)中的缺失严重损害最终内胚层(DE)分化。 ALKBH5 ^−/− hESCs不能经历内胚层形成前的原始条纹(PS)中间转变。 在机制上，研究发现ALKBH5缺陷诱导GATA6转录本3 '非翻译区(3 'UTR)周围的 m ⁶ A 超甲基化，并以 YTHDF2 依赖的方式破坏GATA6 mRNA的稳定。 此外，GATA6结合参与Wnt/β-catenin信号转导的关键调控基因的启动子，包括典型的Wnt拮抗剂DKK1和DKK4，它们在GATA6 mRNA代谢失调时意外地受到抑制。 值得注意的是，DKK1和DKK4在调节Wnt/β-catenin级联中均表现出多效性，并作为ALKBH5-GATA6调控的潜在下游靶点，保护DE形成的内源性信号激活（ 点击阅读 ）。

2024年8月14日，广州医科大学李东伟、秦大江、西湖大学裴端卿、南方科技大学Andrew P Hutchins、中国科学院广州生物医药与健康研究院张小飞共同通讯在 Cell Stem Cell （IF=20） 在线发表题为” A primate-specific endogenous retroviral envelope protein sequesters SFRP2 to regulate human cardiomyocyte development “的研究论文， 该研究发现 灵长类动物特异性内源性逆转录病毒包膜蛋白分离SFRP2调节人类心肌细胞发育 。 该研究 报告了灵长类特异性 ERVH48-1 (SUPYN/Suppressyn)的体细胞发育功能。 ERVH48-1 编码在早期胚胎发育期间表达的病毒包膜片段。 ERVH48-1 的缺失导致中胚层和心肌细胞功能受损，并使细胞转向外胚层样命运。 机制上，ERVH48-1通过功能性N端信号肽定位于亚细胞膜区室，与WNT拮抗剂SFRP2结合，促进其多泛素化和降解，从而限制SFRP2的分泌，阻断对WNT/b-catenin信号传导的抑制。 敲低SFRP2或表达与ERVH48-1信号肽嵌合的SFRP2可挽救心肌细胞分化。 该研究证明了 ERVH48-1 如何调节WNT/bβ-catenin信号传导和体细胞发育中的细胞类型承诺（ 点击阅读 ）。

2024年4月27日，西湖大学裴端卿、中国科学院广州生物医药与健康研究院廖宝剑、中山大学王晋及中国科学院香港科学与创新研究院Micky D. Tortorella共同通讯在 Molecular Cancer （IF=37）在线发表题为“ Exclusion of HDAC1/2 complexes by oncogenic nuclear condensates ”的研究论文，该研究展示了 通过核凝聚物重塑获得致癌潜能。 原癌基因SS18及其融合体SS18-SSX1都可以形成凝聚体，但性质和对三维基因组结构的影响截然不同。 致癌凝聚体，而不是野生型凝聚体，很容易排除HDAC1和2复合物，因此，允许H3K27ac在染色质位点上的异常积累，导致关键靶基因的致癌表达。 这些结果为 凝聚物 重塑作为产生癌基因的转化事件提供了第一个案例，并且这种 凝聚物 可以靶向治疗（ 点击阅读 ）。