近日，《
Journal of Clinical Oncology
》发表的一篇综述，提供了
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
健康领域和生存的关键建议，详细整理如下。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的全球发病率正在逐年上升，预计2019年有10万例新发病例，较1990年增长150%以上，是最常见的白血病类型，仅在美国就有20多万人患此病。
随着高效、低毒疗法的引入，显著降低了CLL相关死亡率。美国SEER数据显示，2015年确诊的患者5年相对生存率大于92%，而10年前为87%。一些国家也报告了类似的生存率改善情况，预计随着新型疗法的日益普及，生存率将进一步提高。
以往CLL进展或治疗相关并发症是死亡的主要原因，而在当今时代，大多数确诊患者将死于与CLL无关的原因，包括第二恶性肿瘤、血管疾病和感染。梅奥诊所对 2000年~2019年的1274名患者进行的一项研究发现，35%的患者死因是CLL进展，6%是感染，16% 是第二恶性肿瘤，21%是其他无关疾病，包括心血管疾病 (CVD)、中风、痴呆、肺部疾病和肾脏疾病。其中许多疾病及其风险因素都可以通过常规筛查发现并预防。因此，进一步改善CLL患者的预后可能应从解决其他死亡原因这一方向开展，改善CLL患者治疗效果需要建立一种生存者护理模式。
CLL患者的免疫功能障碍特征明显，既表现在早期阶段，也表现在治疗过程中。其特征是低丙种球蛋白血症、调节性T细胞和髓源性抑制细胞增多以及免疫抑制细胞因子环境。虽然控制CLL可以改善免疫功能，但持续治疗会不断限制免疫反应。CD20抗体还会导致持续的B细胞耗竭、乙型肝炎再活化和疫苗反应受损。
可通过疫苗预防的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和流感感染的死亡率在8%~21%之间。COVID-19研究显示，死亡率在1%~35%之间，取决于COVID-19的毒性、免疫状况和抗病毒药物的使用。医院数据显示，在Omicron激增期间接受
奈玛特韦
/利托那韦治疗的CLL患者COVID-19死亡率为0.7%，而未接受治疗的患者死亡率为4.8%。年龄＞65岁、既往接受过大于2次治疗以及未接受免疫接种与住院或死亡风险较高有关。
据报道，约有16%的患者会感染带状疱疹。虽然重组带状疱疹疫苗反应迟钝，但分别有45%和54%的患者出现了有效的抗体和 T 细胞反应，而健康对照组则分别为63%和96%。
据报道，64%~85%的CLL患者存在低丙种球蛋白血症，其严重程度与疾病晚期相关。CLL患者补充免疫球蛋白的证据并不一致，主要来自化疗时代的小型研究。共识指出，免疫球蛋白替代可降低感染风险，但不会影响生存率。尽管存在局限性，指南仍建议继发性低丙种球蛋白血症和复发性细菌感染患者考虑进行免疫球蛋白替代或抗生素预防。
CLL引起的免疫失调会导致自身免疫性疾病的风险增加，据报道，10%~25%的患者在整个病程中会出现自身免疫性并发症。自身免疫性溶血性贫血和血小板减少症最为常见，影响4%~7%的患者。自身免疫性疾病的治疗通常会导致额外的免疫抑制，从而增加感染和其他皮质类固醇暴露并发症的风险。
对癌症（包括CLL）生存者进行的人群研究表明，心血管疾病风险增加，但针对CLL的研究却很少。在前布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）时代进行的瑞典注册研究发现，CLL诊断前心血管疾病的基线发病率较高（32%~39%），与年龄/性别匹配的对照组相似，反映了中位年龄72岁。然而，在确诊后，CLL患者发生心血管疾病的风险增加（HR 1.69, 95% CI, 1.61~1.77]），与年龄、性别、既往心血管疾病或 CLL 治疗无关。
BTKi改变了CLL的治疗格局，但与高血压和房性心律失常有关。随机研究显示，与伊布替尼（分别为13.3%和16%）相比，第二代BTK抑制剂泽布替尼（5.2%）和阿可替尼（9%）的房性心律失常发生率较低。据报道，在接受伊布替尼治疗的患者中，新发高血压的发生率高达20%，而阿可替尼（9%）的发生率似乎较低，但泽布替尼（12%-22%）的发生率则不高。接受伊布替尼治疗的患者出现新的或恶化的高血压与心肌梗死、中风、心力衰竭和心血管死亡等主要心血管事件的风险增加有关（（HR，2.17, 95% CI，1.08~4.38]）。此外，已有心血管疾病的患者在使用伊布替尼和类似的第二代 BTKi 时，房性心律失常的发生率（17% 对 7%）和死亡率（OR，1.9 [95% CI，1.06~3.41]）高出近三倍。开始服用降压药与主要不良心血管事件的减少有关。在选择BTKi时应考虑心脏风险情况，尤其是对已有心血管风险因素的患者。所有患者都应积极管理逆转心血管风险因素，并定期评估与治疗相关的心脏毒性（表 1）。
荷兰癌症登记处 1989~2019 年收集的数据显示，CLL 患者继发实体瘤的风险增加（标准化发病率比 [SIR]，1.67 [95% CI，1.65~1.75]），包括结直肠癌（SIR，1.21 [95% CI，1.11~1.31]）、肺癌/支气管癌（SIR，1.36 [95% CI，1.25~1.47]）、肾癌（SIR，1.73 [95% CI，1.44~2.07]）、甲状腺癌（SIR，2.12 [95% CI，1.44~2.07]）。甲状腺（SIR，2.12 [95% CI，1.26~3.35]）和软组织肉瘤（SIR，2.39 [95% CI，1.70~3.27]）。鉴于黑色素瘤（SIR，2.74 [95% CI，2.43~3.08]）和鳞状细胞癌（SIR，4.82 [95% CI，4.57~5.07]）在普通人群中的高发生率，这两种癌症尤其值得关注。与治疗相关的骨髓性肿瘤（tMN）也有所增加（SIR，2.75 [95% CI，2.08~3.58]），这可能与之前暴露于 DNA 损伤剂和放疗有关。对接受氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗的患者进行的长期随访显示，免疫球蛋白重链可变区基因突变疾病患者的无进展生存期较佳；然而，32%的患者出现了继发性恶性肿瘤，其中6.3%出现了tMN。关于预防措施以及根据年龄和危险因素进行癌症筛查的教育对于所有患者至关重要（表 1）。
据报道，与年龄和性别匹配的对照组相比，CLL患者的骨质疏松症和脆性骨折增加。一项针对16,344名≥65岁CLL患者的研究显示，与114,408名年龄、性别和种族匹配的对照组相比，CLL患者的骨质疏松症和脆性骨折风险更高（HR，1.37 [95% CI，1.25~1.50]）。其中脊椎骨折（HR, 1.29 [95% CI, 1.16~1.44]）和骨盆骨折（HR, 1.56 [95% CI, 1.33~1.83]）的风险都较高。在CLL观察等待5年后，轴骨折的累积发生率为5.1%（95% CI，4.7~5.4），男性为3.7%，女性为6.7%。重要的是，晚期CLL患者可通过计算机断层扫描成像检测到骨侵蚀，因此需要定期进行骨密度分析，即使没有骨质疏松症，CLL患者似乎也容易发生脆性骨折。治疗机制方面，CLL细胞表达RANK配体，临床前研究发现，CLL细胞通过分泌肿瘤坏死因子-a、白细胞介素（IL）-6和IL-11，损害成骨细胞，促进破骨细胞。促进骨骼健康的干预措施以及骨质疏松症的早期识别和管理至关重要（表1）。虽然开始治疗可减轻与疾病相关的骨吸收，但使用皮质类固醇可能会进一步加剧骨质流失。
虽然研究数量有限，但CLL患者，尤其是接受化疗的患者，牙科疾病的发病率会增加，牙科治疗的需求也会增加。
由于与年龄相关的生理变化和合并症、恶性肿瘤的直接影响以及治疗的效果，CLL患者衰弱和残疾的风险增加。衰弱会对生活方式、日常生活的独立性和生活质量（QOL）产生严重的负面影响。衰弱还会严重影响治疗的适应性、试验资格和存活率。根据ASCO指南，应对所有65岁以上的患者（以及目标年轻患者）进行老年病评估，如实用老年评估（PGA）。该评估可为癌症治疗的选择提供依据，并为转诊至专职医疗及其他服务机构提供指导。运动对癌症患者（包括生存者）的益处已得到充分说明，但针对CLL的研究却很少。一项小型非随机研究评估了对治疗无效的CLL患者（中位年龄为64岁）进行的为期12周的高强度间歇和阻力训练计划，结果表明该计划对患者的功能健康和CLL特异性症状有益，该干预措施有待进一步评估。
目前，罕有研究调查CLL对社会心理的影响。CLL具有慢性、惰性和隐匿性的特点，最初的治疗方法是观察等待，这导致了很大的不确定性，而且往往与患者对癌症诊断的期望不一致。事实证明，接受积极监测的CLL和其他轻度B细胞淋巴瘤患者的情绪质量和生活质量都会下降，而且不会随着时间的推移而改善，患者常常在就诊时感到焦虑。CLL与广泛的发病率、虚弱和功能丧失有关，也是其驱动因素之一。CLL还可能导致长期的经济毒性，模型数据显示，随着口服靶向疗法的引入，每位患者的终生治疗费用和自付费用都会显著增加，而BTKi等无限期疗法与
维奈克拉+奥妥珠单抗
等固定疗程疗法相比，可能会受到进一步影响。与健康对照组相比，CLL患者在几乎所有领域的QOL都较低。接受观察等待与接受治疗的患者在抑郁、焦虑和 QOL 方面的表现相似。年轻患者在观察等待期间的抑郁程度更高，情感和社交QOL更低，焦虑程度更高。相反，老年患者在身体各方面的QOL均有所下降。所有患者均应进行情绪QOL筛查（并定期复查）。上文提到的PGA包括老年抑郁量表（GDS）-5 和 PROMIS-Anxiety 4 个条目问题；然而，其他多种筛查工具也可能是合适的替代方法（表 1）。无论患者是在积极治疗还是在观察等待，都必须获得心理支持，最好是由具有癌症和慢性病专业知识的医生提供。此外，社会心理对患者家属和护理人员的影响往往被忽视，需要持续的沟通和有针对性的支持。CLL的整体管理需要以患者和家属为中心的多学科方法。
