Nature Medicine | 从"控症"到"修髓"：骨髓纤维化治疗迎来新曙光

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-12 16:35

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引言

在骨髓中，一场静默的叛乱正在肆虐——异常增殖的纤维组织如同失控的藤蔓，绞杀着健康细胞的生存空间。这就是骨髓纤维化（Myelofibrosis），一种让脾脏膨胀如球、骨痛噬咬每寸神经、五年生存率不足40%的血液肿瘤。数十年来，医学界挥舞着JAK抑制剂（JAK inhibitor）这柄单刃剑，却始终斩不断疾病背后交错的分子锁链：35.2%的脾脏缓解率、55.1%的重度贫血率、永远悬在头顶的白血病转化利剑…3月10日 《Nature Medicine》 的研究报道“ Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naive myelofibrosis: a randomized phase 3 trial ”如惊雷划破长夜。

想象两位基因"指挥家"的共舞： 传统JAK抑制剂平息细胞增殖的躁动节拍，新型BET抑制剂（BET inhibitor）则掐灭炎症风暴的导火索 。当这两种靶向药物在430名患者的生命图谱上碰撞，数据迸发出新的火花——65.9% vs 35.2%！这不是数字游戏，而是生命的分水岭：联合治疗组脾脏缩小达标率近乎翻倍，52.3%的患者症状评分骤降50%，更令人震颤的是，骨髓活检显示纤维化程度锐减5.2个单位，仿佛时光在微观世界倒流。就连最顽固的贫血困局也被撕开裂口：输血需求直降10%，血红蛋白曲线上扬。

这不仅是药物的胜利，更是对疾病认知的飞跃。当我们在基因组的交响乐中按下双重重音，促炎因子IL-6的嘶吼被削弱31%，致癌因子IL-8的暗流被强行逆转，巨核细胞的疯狂增殖戛然而止。显微镜下，红细胞前体细胞正以11.4%的增幅重写生存剧本。此刻，医学的锋芒正在刺穿三个残酷现实：疗效天花板、治疗耐药性、生存质量塌方。

骨髓纤维化（Myelofibrosis）：沉默的血液杀手

在人体这座精密的"生命工厂"里，骨髓就像永不停止的造血流水线。但当骨髓纤维化（Myelofibrosis）来袭，这条生产线会逐渐被异常增生的纤维组织堵塞——就像给发动机灌入混凝土。患者不仅面临脾脏肿大如球的痛苦，还要忍受骨痛、盗汗、极度疲劳的折磨，更可怕的是，这种疾病可能随时恶化为白血病。

最新数据显示，全球每年新增病例超过3万例，中位生存期仅5.8年。传统JAK抑制剂（JAK inhibitor）虽能暂时缓解症状，却像"创可贴"般治标不治本：用药24周后仅35%患者脾脏缩小达标，且无法阻止骨髓纤维化进程。这组数字背后，是无数家庭在希望与绝望间的反复煎熬。

医学界的"阿喀琉斯之踵"：现有疗法的致命短板

JAK抑制剂单药治疗的局限性在MANIFEST-2研究中暴露无遗。216名接受标准治疗的患者中，仅35.2%达到脾脏体积缩小35%的基准线，症状改善率也停滞在46.3%。更令人揪心的是，单药组55.1%患者出现3级以上贫血，每3人中就有1人需要输血维持生命。

这种"拆东墙补西墙"的治疗困境，源于疾病复杂的发病机制。JAK-STAT信号通路异常只是冰山一角，其下游的NF-κB炎症风暴、BRD4蛋白调控的纤维化进程，就像多重锁链禁锢着治疗效果。实验室数据显示，单独抑制JAK通路仅能降低30%的炎症因子，这正是现有疗法难以突破疗效天花板的关键所在。

双剑合璧：当JAK遇上BET的化学反应

研究人员从分子生物学的"交响乐团"中找到了破局之道——将JAK抑制剂（Ruxolitinib）与新型BET抑制剂（Pelabresib）组合使用。这项创新疗法犹如在疾病调控网络中同时按下两个关键开关：前者抑制异常增殖信号，后者阻断促炎因子和纤维化进程。

小鼠实验揭示出惊人的协同效应： 联合用药使脾脏缩小幅度提升2.3倍，骨髓纤维化程度降低58%，生存期延长40% 。这种"1+1>2"的效果源于双重机制：JAK抑制剂平息JAK-STAT通路的"叛乱"，而BET抑制剂则精准打击NF-κB介导的"炎症风暴"，同时促进红细胞前体细胞再生。

改写临床数据：来自430名患者的生命答卷

MANIFEST-2三期临床试验交出了震撼答卷：214名接受联合治疗的患者中，65.9%实现脾脏体积缩小≥35%，疗效近乎翻倍。更值得关注的是，这些数字背后是实实在在的生命质量提升——52.3%患者症状评分改善超50%，夜间盗汗发生率下降56%，骨痛缓解率达53%。

深入骨髓的微观证据更令人振奋：联合组患者骨髓网状纤维密度降低5.2个单位，巨核细胞数量锐减54.5个/mm²。血液检测显示，关键炎症因子IL-6、TNF-α水平较单药组多降31%，而促癌因子IL-8在对照组上升的情况下，联合组仍保持15%的降幅。这些数据描绘出一幅清晰的生物学图景：新疗法正在改写疾病进程。

贫血困局的破冰时刻：输血需求锐减10%

在血液肿瘤治疗领域，贫血向来是难以逾越的障碍。令人惊喜的是，联合疗法展现出改善贫血的"附加技能"：基线血红蛋白<10g/dL的患者中，联合组血红蛋白水平持续高于对照组，输血需求从37.5%降至27.6%。骨髓活检揭晓了奥秘——CD71+红细胞前体细胞比例提升11.4%，而对照组反而下降9.8%。

这种"造血重建"效应可能颠覆治疗范式。

安全性的精妙平衡：风险与收益的天平

任何创新疗法都需经受安全性质询。数据显示，联合组3级以上贫血发生率（23.1%）显著低于单药组（36.5%），但血小板减少发生率（13.2%）略高。值得欣慰的是，通过剂量调整，仅0.9%患者因此停药，且无严重出血事件。非血液学副作用中，腹泻（23.1%）、味觉异常（18.4%）多为1-2级，远低于预期。

这种安全性特征打破了"增效必增毒"的魔咒。究其原因，Pelabresib采用的间歇给药方案（用药14天/停药7天）功不可没——既维持足够暴露量，又给造血系统恢复窗口。而Ruxolitinib剂量与单药治疗相当，证明联合用药未影响JAK抑制剂的治疗强度。

未来：改写治疗指南的黎明时分

站在医学史的角度，MANIFEST-2研究可能成为骨髓纤维化治疗的"分水岭时刻"。它不仅验证了"双靶点协同"的理论假设，更开创了从症状控制到疾病修饰的治疗新纪元。值得期待的是，该疗法对JAK2 V617F突变负荷的持续影响（联合组下降23.9% vs 单药组16.8%），或将为延缓疾病进展提供新路径。

随着继续追踪长期数据，研究团队正密切关注生存期的终极考验。但此刻，这项研究已给患者带来最珍贵的礼物——希望。

我们正在见证血液肿瘤治疗史上的重要转折，这不是终点，而是通向治愈之路的新起点。

从实验室到病床，从分子机制到临床获益，Pelabresib联合Ruxolitinib的成功印证了精准医学的力量。当医学突破照进现实，每个百分比的数据提升，都意味着无数患者重获拥抱生活的勇气。这场与疾病的博弈远未结束，但至少在今天，我们看到了穿透阴霾的曙光。

参考文献

Rampal RK, Grosicki S, Chraniuk D, Abruzzese E, Bose P, Gerds AT, Vannucchi AM, Palandri F, Lee SE, Gupta V, Lucchesi A, Oh ST, Kuykendall AT, Patriarca A, Álvarez-Larrán A, Mesa R, Kiladjian JJ, Talpaz M, Scandura JM, Lavie D, Harris M, Kays SK, Li Q, Boxhammer R, Brown B, Jegg AM, Harrison CN, Mascarenhas J. Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naive myelofibrosis: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Mar 10. doi: 10.1038/s41591-025-03572-3. Epub ahead of print. PMID: 40065169.

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