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【有机】安徽农业大学俞杰/蒋华杰团队：钴(III)中心手性阴离子介导的轴手性硫亚胺精准构筑

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-16 08:09

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硫(IV)手性化合物，包括亚磺酰胺、硫亚胺等，被广泛地应用于新型手性配体、催化剂的开发以及新型药物分子的研发，具有广阔的应用前景。硫(IV)中心手性的精准构筑逐渐得到了国内外科研工作者的重视，成为不对称催化领域的前沿热点问题之一。其中，硫亚胺作为亚砜的氮杂类似物，因其S=N键活性和极化性更好，同时也多引入一个修饰位点，在化学和生物学上具有重要的应用价值（图1A）。然而，由于硫原子的强配位性限制了手性配体的选择，目前构建手性硫亚胺的不对称催化策略仍相对有限，特别是通过一步反应，同时构建包括硫手性中心在内的多个手性元素仍然存在极大的挑战（图1B）。

图1. 研究背景及反应设计

手性阴离子导向的不对称催化反应是构建手性化合物的重要方法之一，最近 安徽农业大学俞杰/蒋华杰 团队与 中国科学技术大学顾振华 教授合作，完成了钴(III)中心手性阴离子介导的次磺酰胺与环状高价碘鎓盐的偶联反应，成功实现了结构多样的轴手性硫亚胺的精准构筑（高达98% ee），并基于热力学驱动的pyramidal反转，实现了轴手性硫亚胺的立体发散合成（图1C）。该工作亮点如下：（1）通过手性阴离子导向催化策略，巧妙地回避了 N -酰基次磺酰胺的双齿螯合配位对于手性配体的限制；（2）精准地调控了反应的对映选择性、非对映选择性、区域选择性及化学选择性（ S -芳基化与 N -芳基化），该反应理论上最多可以生成12个异构体；（3）巧妙地通过热力学驱动硫原子的pyramidal反转，实现了轴手性硫亚胺四个立体异构体的高效发散合成。

作者以次磺酰胺 2a 与环状高价碘鎓盐 3a 为底物，对反应的催化剂、溶剂、温度等反应条件进行细致筛选，结果表明，以Cu(MeCN) ₄ PF ₆ 和钴（III）中心手性阴离子Λ- 1a 为催化剂、醋酸锂为碱、二氯甲烷为溶剂，在–20 °C条件下反应36小时，以96%收率得到轴手性硫亚胺 ( ^S S ,a R )- 4a ，对映选择性为91% ee、非对映选择性高达98:2 dr。

在最优条件下，作者对次磺酰胺底物的适用范围进行了考察，结果表明，在芳环上引入吸电子或者给电子基均可以优秀的收率和立体选择性获得轴手性硫亚胺产物，并且该反应对于杂环、烷基以及一些氢键给体均表现出强大的兼容性（图2）。

图2. 次磺酰胺底物范围

随后，作者考察了一系列非对称环状高价碘鎓离子，绝大多数底物均表现出优秀的立体选择性和区域选择性。值得注意的是，文章中提及的67例反应均在相同条件下进行，进一步展现了该反应体系的优越性及自适应能力（图3A）。

作者在探索轴手性硫亚胺的衍生化过程中意外发现，轴手性硫亚胺 ( ^S S ,a R )- 4a 的手性硫原子可以发生热力学驱动的pyramidal反转，以良好的收率得到轴手性硫亚胺 ( ^S R ,a R )- 4a 。基于此，作者成功实现了轴手性硫亚胺四个立体异构体的高效立体发散合成（图3B）。

图3. 高价碘鎓盐底物范围及产物衍生化研究

最后，作者进行了一系列机理研究实验（图4A–C），并基于此提出了反应的可能机理：首先钴(III)中心手性阴离子钠盐 [Co*] ^– Na ⁺ 分别与Cu(MeCN) ₄ PF ₆ 和高价碘鎓盐发生阴离子交换，得到 [Co*] ^– Cu ⁺ 与手性离子对中间体 11 。 [Co*] ^– Cu ⁺ 与次磺酰胺配位形成配合物 10 后，与高价碘鎓盐 11 发生氧化加成得到中间体 12 。该物种在醋酸锂参与下发生还原消除，得到轴手性硫亚胺 4 并实现催化剂再生。由于钴(III)中心手性阴离子在反应中既是铜的阴离子配体，也是碘鎓离子的抗衡阴离子，在反应立体调控步中至少有两分子手性阴离子参与，因此该反应表现出优异的立体选择性调控能力（图4D）。

图4. 控制实验及反应机理

综上所述，俞杰/蒋华杰团队与顾振华教授合作，基于铜与金属中心钴(III)阴离子协同催化策略，高效地实现了次磺酰胺与环状高价碘鎓盐的偶联反应，以优秀的收率和立体选择性获得一系列结构多样的轴手性硫亚胺，实现了产物四个立体异构体的立体发散合成，为硫手性的精准构筑提供了新思路。该工作近日发表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上，安徽农业大学俞杰教授、 蒋华杰 教授与中国科学技术大学 顾振华 教授为共同通讯作者，安徽农业大学为第一完成单位，安徽农业大学博士生方维为文章的第一作者，硕士生 孟炎栋 与本科生 丁姝颖 为共同一作。上述研究工作得到了国家自然科学基金“多层次手性物质的精准构筑”重大研究计划、国家自然科学基金青年科学基金项目、安徽省自然科学基金及安徽农业大学神农学者等项目的资助。

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【有机】安徽农业大学俞杰/蒋华杰团队：钴(III)中心手性阴离子介导的轴手性硫亚胺精准构筑

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