谁喜谁悲？诺华、罗氏相继公布黑色素瘤疗法III期临床数据

瑞士两大制药巨头诺华（Novartis）和罗氏（Roche）近日分别公布了黑色素瘤III期临床的最新数据，这2个研究针对的患者群体均为已进行手术完全切除但具有高复发风险的BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者群体，而结果却是一喜一悲。其中，诺华的BRAF抑制剂和MEK抑制剂组合疗法Tafinlar(abrafenib)+Mekinist(trametinib)与安慰剂组相比，用于术后辅助治疗使患者死亡或病情复发风险显著降低53%；值得一提的是，该组合也是针对BRAF V600突变阳性黑色素瘤具有显著临床受益的首个辅助靶向组合疗法。而罗氏的BRAF抑制剂Zelboraf(vemurafenib)用于术后辅助治疗则未能显著降低复发风险。

与其他类型皮肤癌相比，黑色素瘤不常见，但更具攻击性和杀伤力。据估计，BRAF突变发生于约一半的黑色素瘤中。目前，全球每年超23.2万人确诊黑色素瘤。近年来，在转移性黑色素瘤临床治疗上已取得重大进展，并有多个治疗选择。然而，该病仍然是一个严重的健康问题，在过去的30年里，该病发病率稳步上升，该领域仍存在着显著未满足的医疗需求。

诺华：Tafinlar+Mekinist组合使阶段III（包括IIIA、IIIB、IIIC）黑色素瘤复发风险显著降低53%

诺华此次公布的是来自III期临床研究COMBI-AD的数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，入组了870例之前已进行手术完全切除但未接受抗癌疗法治疗的阶段III、BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤患者。研究中，患者在完成手术切除后的12周内，随机接受Tafinlar(150mg BID)+Mekinist(2mg QD)组合疗法(n=438)或相应的安慰剂(n=432)治疗12个月。数据分析时，患者将根据BRAF V600突变类型(V600E vs V600K)和疾病阶段(IIIA vs IIIB vs IIIC)进行分层对比。主要终点为无复发生存期(RFS)，次要终点包括：总生存期(OS)、无远处转移生存率(DMFS)和无复发生存(FFR)。

中位随访2.8年的数据显示，该研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Tafinlar+Mekinist组合疗法使患者死亡或病情复发风险显著降低53%，数据具有统计学显著差异（HR=0.47，95%CI：0.39-0.58；中位RFS：未达到 vs 16.6个月，p＜0.001）。同时，联合治疗组预计的1年、2年、3年RFS持续高于安慰剂组（1年：88% vs 56%；2年：67% vs 44%；3年：58% vs 39%），并且RFS受益存在于所有患者亚组，包括阶段IIIA、B和C。此外，联合治疗组在关键次要终点OS方面也观察到改善（HR=0.57，95%CI:0.42-0.79；p=0.0006，但未达到所要求的统计学意义的预定义中期分析边界p=0.000019）。其他次要终点方面，组合疗法表现出临床意义的受益，包括DMFS（HR=0.51，95%CI：0.40-0.65）和FFR（HR=0.47，95%CI：0.39-0.57）。该研究中，Tafinlar+Mekinist组合的不良事件(AE)与该组合既往开展的其他研究一致，未发现新的安全信号。联合治疗组中，97%患者经历了AE，41%为3/4级AE，26%为AE导致的停止治疗，安慰剂组比例分别为88%、14%、3%）。该研究的全部数据已于近日在西班牙马德里举行的欧洲临床肿瘤学协会年会(ESMO)上公布，并同时发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

该研究的首席研究员德国基尔Schleswig-Holstein大学医院皮肤病学教授Axel Hauschild博士表示，该研究中所观察到的Tafinlar+Mekinist组合疗法的疗效和耐受性，代表着阶段III BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤临床治疗的一个重大进步。这些前所未有的结果证实，靶向组合疗法Tafinlar+Mekinist有望变革当前黑色素瘤辅助治疗的临床标准护理方案。

诺华全球药物开发负责人兼首席医疗官Vas Narasimhan表示，尽管手术切除对于大多数局部黑色素瘤患者而言是一个治愈性的选择，但该领域仍需要一种改善的标准护理疗法，尤其是阶段III患者，这类患者在手术切除后具有更高的术后复发和死亡风险。COMBI-AD研究的结果将解决阶段III黑色素瘤患者中存在的显著未满足医疗需求。我们期待着与世界各地的监管机构讨论这些结果。

罗氏：Zelboraf未能降低阶段IIIC黑色素瘤复发风险，但针对早期疾病（IIC、IIIA、IIIB）似乎具有疗效

罗氏此次公布的是来自III期临床研究BRIM8的结果。该研究是一项多中心、随机、双盲、双组、安慰剂对照研究，在489例已进行手术完全切除但伴有高复发风险的BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者中开展，评估了Zelboraf用于术后辅助治疗的疗效和安全性。研究中，患者随机接受口服Zelboraf 900mg或安慰剂，每日口服2次，治疗52周。主要终点是无病生存期(DFS)。需要指出的是，该研究有一个特殊的临床评估协议，设计为2个队列进行分层分析：队列2需在队列1数据分析之前到达主要终点。该研究中，队列1为已完全切除的阶段IIC或IIIA或IIIB黑色素瘤患者，队列2为已完全切除的阶段IIIC黑色素瘤患者。

数据显示，该研究未能达到显著降低阶段IIIC黑色素瘤（队列2）复发风险（无病生存，即DFS）的主要终点；然而，在阶段IIC-IIIB黑色素瘤患者（队列1）中观察到复发风险降低了46%。队列2中，Zelboraf治疗组中位DFS为23.1个月，安慰剂组为15.4个月，数据无统计学显著差异（HR=0.80；95%CI:0.54-0.18，p=0.2598）。队列1中，Zelboraf治疗组中位DFS尚未达到，安慰剂组为36.9个月（HR=0.54，95%CI:0.37-0.79）。由于该研究预先指定的统计分析设计，队列1的结果不能被正式地评价其显著性。该研究中，Zelboraf的安全性与该药在晚期黑色素瘤中开展的以往研究一致。研究的完整数据已于近日在ESMO上公布。

罗氏首席医疗官及全球产品开发负责人Sandra Horning表示，尽管在阶段IIIC黑色素瘤患者中所得到的数据并不是我们所希望的，但在阶段IIC-IIIB黑色素瘤患者中所观察到的复发风险的降低非常鼓舞人心，这预示着Zelboraf可能在黑色素瘤的早期阶段发挥作用。

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