如今，细胞疗法络绎不绝涌现，跑得快的例如CAR-T疗法目前商业化已经较为成熟，
前有传奇生物靠着西达奥仑库赛风光不绝，后有亘喜生物以12亿美元被巨头阿斯利康收购
。这个疗法经历过坎坷，也面临着一些掣肘，但它依然在日渐成为主流的肿瘤/自免治疗方法，它的商业化价值，正伴随着一个又一个药物上市，确定性越来越清晰。
（点击查看
2024BDIC系列分论坛推荐：CGT药物开发与商业化
）
如果谈起国内CAR-T的发展史，自然免不了提起国产CAR-T先驱的出海。而最值得提起的两例，
一例是传奇生物与强生的长期合作
，在美国市场的开疆拓土，并且最近已经传出其收到的收购要约，
一例是亘喜生物被巨头阿斯利康相中，以高价收购
。
亘喜生物是国内首个被MNC完整收购的中国创新药企。而关于这次收购，更多行业内人士当时表现出的遗憾大于欣喜，欣喜的是MNC对国内药企的肯定，遗憾的是如果不碰上资本寒冬，这家国内CAR-T下一代药物的先驱能否有更高价值。
亘喜生物有着三大自有技术平台：FasTCAR，TruCAR，SMART CART
。FasTCAR如其名字，目的在于更快完成CAR-T细胞的生产，能将生产时间从行业传统的2到6周大幅缩短至次日完成，在提升生产效率的同时大幅度降低了成本。而TruCAR平台可以在进一步降低成本的同时，提供更好的便利性。SMART CART平台则担负着向实体瘤适应症攻坚克难的使命。
被收购时，亘喜生物有数条管线进入了临床期，表现了相当可观的治疗潜力。CAR-T从血液瘤向自免领域的拓展是下一代CAR-T疗法的重要想象力，而目前亘喜生物的系统性红斑狼疮适应症已经进入到了临床阶段。
图片来源：亘喜官网
而阿斯利康对亘喜生物的收购，一方面表现阿斯利康对CAR-T疗法的重视，另一方面也是国内优质技术产品的出海。
而传奇生物的BD过程则非常值得回顾，或许多年后，传奇生物和强生的BD案例可以写入管线交易的教科书，教会大多数药企的BD们如何实现双赢。
强生在当时细胞治疗赛道可以说是一片空白，通过与传奇生物的合作，使其如今拥有了一个销售峰值达到50亿美金的超级重磅炸弹。
而传奇生物凭借强生在美国的渠道和平台，迅速推进了Carvykti的临床试验和商业化。
如今，Carvykti已经被欧盟和美国获批二线用药，这将增加50%多的适应症人群。而在不久的将来，一旦把其推进到了一线治疗，那么能够使得患者人群再增加1.5倍。50亿美元的数字，强生的计划是2027年实现，这个时间点并不遥远，值得期待。
而最近的消息更是点燃了投资者们的热情：传言传奇生物要被收购，收购金额将是150亿美元。关于收购方众说纷纭，毕竟合理的猜测则是强生。
虽然这场收购的消息被传奇生物直接说成是“谣言”，但也充分反应了传奇生物这几年来与强生合作模式的成功。
对于强生，阿斯利康这种跨国巨头，在目前美元强势的最后黄金时代，用手里的美元跨国来买走中国的优质技术平台是一件非常划算的买卖，也是非常合乎时代的选择，从今年Q4开始，随着美联储的降息预期，美元汇率将会下降，从中国进行收购将会显得不太合算。而这也是今年JPM大会上MNC“大把撒钱”的原因之一。
CAR-T疗法的中文全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。T细胞对于大多数人而言并不陌生，它是人体内最常见的免疫细胞之一，它存在于人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能，用于解决这些部位中的异常情况，例如感染、肿瘤、外来异物等。因此，它对于杀灭肿瘤细胞的作用不言而喻。
而对于癌症患者而言，体内癌细胞过多，需要更加强力的T细胞才能解决该问题，因此，科学家们便想出了改进T细胞，令其能力更加强大，便可解决肿瘤、自免患者体内的异常细胞过多的问题。而正是这个初衷，催生了CAR-T疗法：通过基因工程的技术把患者体内的T细胞分离，在体外培养，激活，并安装上肿瘤嵌合抗原受体（即CAR）来提高T细胞精确识别特定细胞靶点的能力，而正是这些活化后的T细胞，通过把这些细胞重新注入患者身体，来提高其本身的免疫活性以及识别专项细胞受体的精确性，从而达到高效治疗某类疾病的目的。
目前许多疗法而言，都有着从血液瘤吃第一个“大螃蟹”的趋势，而CAR—T就是典型。目前美国上市的六款药物，分别是诺华的Kymriah，Kite Pharma的Yescarta和Tecatus，百时美施贵宝的Tecartus和Breyanzi，以及传奇生物的Carvykti。前面四种药物的靶点均为CD19,后面四种药物的靶点则为BCMA。而适应症无一例外，都是骨髓瘤、淋巴瘤或者白血病。
图片来源：E药学苑——如履薄冰的“抗癌神药”——CAR-T疗法
从国内来看，目前上市的CAR-T疗法主要有五款，根据药智网整理的数据，目前上市的主要有复星凯特的阿基仑赛，药明巨诺的瑞基奥仑赛，信达生物和驯鹿生物共同研发的伊基奥仑赛，合源生物研发的纳基奥仑赛，科济药业研发的泽沃基奥仑赛。与FDA批准的药物相同，五款药物的适应症同样是针对两个靶点：CD19和BCMA，适应症也主要是淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。
首先是实体瘤，从血液瘤到实体瘤的突破，一直是老生常谈的话题。原因很简单，在世界范围内癌症患者中，血液瘤占10%，实体瘤占90%，而
一旦让CAR-T实现在solid tumor上的成功，将直接把市场总量扩大到原来的十倍。
但这个投资者老生常谈的期待，近期进展却并不顺利。主要原因如前文所说，实体瘤是一团癌细胞聚集在一起，它有着非常复杂的肿瘤微环境。而肿瘤微环境内部的显著特点是氧气和营养的不足，正常免疫细胞很难在其中存活，更遑谈发挥免疫效能。此外，肿瘤微环境中的Treg细胞（调节性T细胞）的存在也制约着T细胞免疫效能的发挥。
但凡事皆有两面，例如现在也有公司将Treg转化为CAR-Treg细胞，开发另类的T细胞疗法，Kyverna公司便是代表，目前该类疗法主要被用来治疗移植物抗宿主病（GVHD）和自身免疫病。
其在实体瘤领域，肝癌的适应症进展不可被忽略。
国内方面，专注于CAR-T疗法的公司
原启生物
的管线Ori-C101在治疗肝癌上实现了重大突破
。根据其初步临床研究数据，在10例可评估受试者中，6例达到部分缓解（PR），3例达到疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），达到了60%客观缓解率，90%疾病控制率。在14例安全性可评估受试者中，仅4例出现了细胞因子释放综合征（CRS）等级3，其余均为1-2级CRS，并且未见神经毒性和剂量限制性毒性。
此外，消化道肿瘤的明星靶点claudin-18.2也是个热门靶点，
科济药业
的CAR-T药物CT041已经进入了临床II期阶段。
但是目前来看，实体瘤的进展并不能算是很顺利，相当多的管线要么不了了之，要么直接宣告失败，目前还没有直接进入III期临床的CAR-T药物。相比之下，
同样是从血液瘤扩展至实体瘤的BiTE疗法则进展更加可观，数月前，安进的Imedelltra得到了FDA的加速获批，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）患者。
而在实体瘤疗法遇到瓶颈时期，研发者们把目光转向了另一大热门领域——自身免疫疾病。比起去拓展大量的实体瘤靶点，在自身免疫病上的深耕似乎更像是CAR-T疗法的未来。
目前国内的CAR-T药物，都在积极向自免例如系统性红斑狼疮与重症肌无力等拓展适应症，
例如
药明巨诺
的瑞基奥仑赛注射液，
驯鹿生物
的伊基奥仑赛，
合源生物
的纳基奥仑赛等。
不过，自身免疫病市场有其自身的问题。
以重症肌无力为例，目前的新一代疗法是argenx的FcRn抗体疗法——
vyvgrt，在国内它由
再鼎
负责商业化
，中文名为艾加莫德。vyvgrt在美国于2021年年底首度获批上市，在上市的第一个完整年度，2022年VYVGART的产品营收为4.01亿美元，到了2023年，VYVGART的产品营收达到了11.91亿美元。
如何在这个适应症的大蛋糕中分到一块，有待后期商业化模式的检验。不过对于美国而言，不管是vyvgrt，还是CAR-T疗法，都已经被医保覆盖。
如果说CAR-T的哪一方面最让血液瘤患者深刻，或许并不是它的疗效，也不是它的不良反应，而是它高昂价格。
以第一款获得FDA批准上市的CAR-T药物Kymriah为例，它目前在美国的市场价格是47.5万美元，而CAR-T药物在美国的价格普遍为35-50万美元左右。
在国内，这个数字也显得高不可及。即便是最便宜的纳基奥仑赛，价格也需要100万元，而120万元则显得稀松平常。
CAR-T药物的价格如此之高并不是没有道理。根据 International Journal of Cancer 期刊，每剂次CAR-T 的生产材料成本约在4.3万美元左右。占生产比较大的是CAR-T 转导所采用的慢病毒载体以及细胞分选过程中所使用的磁珠。一个批次的病毒成本价大约为86.67万美元，可以供约30剂次使用，每位患者的直接成本约为2.89万美元左右，因为每位患者，都需要去个性化定制。
图 源：中银证券
以药明巨诺的瑞基奥仑赛为例，根据药明巨诺2021年度报告及2022年度报告，瑞基奥仑赛的毛利率从29%提高到40%，根据目前129万元的售价来看，直接成本依旧高达60万元左右。
当然，这么高的售价，不同经济体的患者享受到的待遇并不同。早在2018年，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)就宣布将CAR-T疗法纳入医保覆盖，接受CAR-T疗法的特定肿瘤患者所花费的几十万美金的治疗费用，将由CMS支付80%，患者仅需自付20%。之后在2019年8月，CMS宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还支付所有相关服务费用，包括药物管理、细胞的收集和处理、细胞的回输，以及门诊或者住院治疗费用。英国、苏格兰、加拿大和日本，也相继将Kymriah和/或Yescarta纳入医保支付范围。
而在并不是发达国家的我国，情况则显得不如不容乐观，CAR-T疗法已经在医保报销中陪跑好几年。截至去年，阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液“三进三出”，最终仍然不了了之。昂贵的费用，我国医保仍然无力承担。
而同为发展中国家的印度，则以另一种方式让CAR-T疗法更加普惠大众：大幅压低CAR-T疗法成本。去年10月，印度药品监管机构批准的首个CAR-T疗法NexCAR19用于治疗15岁及以上患者的B细胞淋巴瘤和B急性淋巴细胞白血病。
NexCAR19单次治疗成本在3万美元至4万美元之间，仅为美国CAR-T疗法商业化价格的十分之一不到。
研发机构ImmunoAct能够把价格打到这么低的原因，
除了印度廉价的劳动力成本外，更重要的慢病毒载体的独立化生产。
对于中国而言，印度CAR-T将产品成本大幅度降低的方式是值得学习的。此外，开发同种异体CAR-T已经成为该疗法下一步的发展方向。通用型CAR-T(UCAR-T)可实现生产流程的规模化和标准化，可将生产成本降低90%。通用型CAR-T的T细胞并不是来源于患者，来源于健康捐赠者，再通过基因编辑技术加工。这样不仅可以大幅降低成本，也可以大大节约生产时间。
目前来看，这或许是未来发展的主方向，但目前该技术仍然处于早期阶段。进度最快的ALLO-501，已经进入II期临床。
CAR-T疗法在血液瘤领域的成绩有目共睹，未来的适应症拓展预计会在有限的实体瘤领域以及自身免疫病，能够抢到多少蛋糕，值得后期投资者的期待。
另外，CAR-T作为基因编辑免疫细胞治疗的代表，其成药性已经得到证明。然而它能否成为一大类商业化成功的药物，上市只是一个开始。
真正与小分子、抗体药分庭抗礼则必须回答上文提到的关键问题：
1.后（末）线用药往前线推进；
2.克服血液瘤，往实体瘤乃至非肿瘤适应症拓展；
3.降低生产成本与增加患者可及性。
这三点根本逻辑都是增加用药患者基数。同样，常以罕见病与高药价为标签的基因治疗产品也存在增加用药患者的需求。
2024柏思荟年会暨第6届生物药开发者创新大会
将于8月22-23日在上海召开。CGT系列
《CGT的开发与展望》、《CGT产品技术与平台》以及《CGT产品的临床与商业化》
三个分论坛会围绕以上关键问题，邀请业内知名企业深入探讨，欢迎参与。
参考来源：
瑞银证券研究所
